美国病理学家协会（College of American Pathologists，CAP）官方期刊《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》就某些病种以《Resident Short Review》栏目的方式刊发过相关文章，这类文章针对性强，阐述详尽，对于年轻病理医师的学习极有帮助。本期我们选择夏威夷大学（University of Hawaii）Sathirareuangchai、Hirata就肺淋巴上皮瘤样癌（lymphoepithelioma-like carcinoma）所撰写的文章进行编译，希望有助于各位病理同仁对该肿瘤的了解和掌握。

概述

肺淋巴上皮瘤样癌最初是由Begin等于1987年在一位不吸烟的40岁东南亚女性患者中描述的。通过检测血清中抗EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）衣壳抗原（capsid antigen）的抗体浓度，作者提出该肿瘤与EB病毒有关。后续通过原位杂交在瘤细胞的细胞核内检出EB病毒编码的小RNA（EBV-encoded small nuclear RNA），进一步证实了这种相关性。组织学上，肿瘤形态与鼻咽部未分化癌无法区别，而后者也和EB病毒相关。

淋巴上皮瘤样癌也可发生于前肠来源的其他器官，如涎腺、胸腺、胃，但发生于女性生殖道者（如宫颈、阴道）未见与EB病毒有关。2004年版世界卫生组织肺部肿瘤分类中将肺淋巴上皮瘤样癌作为大细胞癌的一种，而2015年版本则将其归为其他和未分类癌中。 

临床特征

肺淋巴上皮瘤样癌属于非小细胞肺癌中不常见的类型，中国大陆和台湾的研究表明，在肺癌中所占比例分别为0.25%、0.9%。文献中病例几乎全部是亚洲人，一项综述中称白人仅占12%。无明显性别差异。患者年龄35-85岁不等，年龄平均数或中位数在51-57岁之间。总体来说，肺淋巴上皮瘤样癌患者的年龄要比其他非小细胞肺癌患者年龄低：报道中年龄最低患者为8岁女孩。同时，60-80%的肺淋巴上皮瘤样癌患者并不吸烟。 

临床最常见症状为伴或不伴咯血的咳嗽。20-35%的患者确诊时并无症状，仅为常规胸部影像学检查而检出。其他临床症状如胸痛、体重减轻、活动性呼吸困难、盗汗、关节痛、发热、胸腔积液等。

影像学

肺淋巴上皮瘤样癌影像学上并无区别于其他非小细胞肺癌的特征。CT常见表现为直接与周围胸膜相连的外周结节。相反，肿瘤体积较大者多表现为更靠近中央的病变。有研究称半数以上病例侵及脏层胸膜。80%的病例病变境界清楚，其余20%呈毛刺状。病变密度一般为均质性，也可有异质性表现。少见情况下可表现为内壁光滑的薄壁囊肿。

大体表现

如前影像学表现所述，该肿瘤一般位于外周或胸膜下，与支气管不相连；也有研究称部分病例出现支气管内受累。肿瘤大小0.7cm至11cm不等，平均3cm左右。大体一般为单发圆形至卵圆形结节，无包膜，界清。质地不一，质脆、质软、质韧、质实均可出现。切面灰白、灰褐或多彩状，还有作者形容为鱼肉状。很少出现坏死及囊性变。

组织学表现

镜下肿瘤边缘呈推挤性，但浸润周围肺实质。肿瘤结构上可以表现为弥漫片状，或相互温和、轮廓清晰的岛状，或不规则岛状。瘤细胞一般呈核特征，胞质界限不清。细胞核可为圆形、卵圆形或拉长状，轮廓稍不规则，也可表现为伴1-2个显著嗜酸性核仁的空泡状或颗粒状染色质。核分裂数量不一，10个高倍视野下3-22个，中位数为10个。

图1. 肺淋巴上皮瘤样癌低倍观，肿瘤与周围正常肺实质的分界呈锯齿状。

图2. 肺淋巴上皮瘤样癌，瘤细胞呈巢状排列，伴大量淋巴细胞浸润

图3. 肺淋巴上皮瘤样癌，瘤细胞界限清晰，胞质嗜酸性，细胞核圆形、卵圆形，空泡状，核仁明显。

该肿瘤中特征性表现是间质和瘤细胞之间有致密淋巴细胞及浆细胞浸润。肿瘤内也可出现淀粉样物沉积；癌巢周边可出现肉芽肿。可出现局灶鳞状分化，此时细胞界限清晰、胞质嗜酸性更强、可见细胞间桥，也可表现为呈束状排列的梭形细胞。

辅助检查

由于该肿瘤和EB病毒关系密切，因此2015年版世界卫生组织分类中提出，需肿瘤细胞核内有EBV方可诊断这一亚型。具体检测方面可通过原位杂交检测EB病毒编码的小RNA，具体的阳性方式可表现为在核膜内一圈着色、核旁着色、弥漫性着色或多种形式的混合。

图4. EB病毒编码的小RNA原位杂交检测阳性。

其他免疫组化指标方面，瘤细胞一般表达CK、EMA。CK5/6、p63、p40也可阳性，提示其为鳞状细胞来源。一般不表达TTF-1、CK7、Syn、CgA、CD56。瘤细胞一般也不表达LCA、CD45，但其中的淋巴细胞可表达这类标记。浸润的淋巴细胞一般为CD3+T细胞和CD20+B细胞混杂，表明是一种反应性改变。

图5. 免疫组化，瘤细胞表达p40（左）；不表达LCA和CD45，但其中的淋巴细胞为阳性（右）。

分子遗传学方面，这组肿瘤很少出现p53及EGFR的突变，大部分研究也并未发现有ALK的基因重排。比较热门的PD-L1方面，2015年有两项研究称免疫组化中该指标阳性的比例为74.3-75.8%；相比PD-L1阴性患者来说，这部分患者的无病生存期更短。需要注意的是，这两项研究中所用PD-L1抗体分别为单克隆的E1L3N及多克隆抗体，并不适用于美国FDA批准的免疫治疗，如派姆单抗。

鉴别诊断

该肿瘤主要应和鼻咽部转移来的未分化癌鉴别，因为二者组织学表现近似。因此所有病例临床均应检查鼻咽部以排除转移。其他部位转移而来者很少见，主要是胸腔内器官，如胸腺处淋巴上皮瘤样癌。 

另一种伴合体样生长、显著淋巴细胞浸润的癌是乳腺伴髓样特征的癌；此前曾有这一肿瘤转移至肺部的报道。仅从形态学来说，也要考虑到结肠髓样癌的可能，不过结肠髓样癌转移的几率极低，目前尚未见肺部转移的报道。

还应注意鉴别肺的非霍奇金淋巴瘤。肺部最常见的非霍奇金淋巴瘤为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤中的边缘带B细胞淋巴瘤。肺部也可原发间变性大细胞淋巴瘤。需要注意的是，间变性大细胞淋巴瘤中的淋巴细胞细胞核可为空泡状，并有显著核仁，免疫组化可表达EMA，不要因此而误判为癌。

治疗

该肿瘤的治疗方案与非小细胞肺癌治疗方案一致。由于大部分患者分期较早，因此首选原发灶完整切除。局部进展期患者建议联合放疗、化疗。据推测，由于该肿瘤生物学方面与鼻咽部未分化癌相似，因此可能对放疗效果良好。

预后

肺淋巴上皮瘤样癌的预后要比其他非小细胞肺癌预后好。2年生存率81-90%，5年生存率51-74%。提示预后较好的指标有：肿瘤分期较早，无淋巴结转移，可完整切除，血清乳酸脱氢酶、白蛋白水平正常。复发性肿瘤、有肿瘤性坏死，则预后不良；但也有研究不支持这一观点。还有研究表明，血清EB病毒衣壳抗原免疫球蛋白G的水平与肿瘤较大、分期更晚有关。

点击下载英文文献 

参考文献

Sathirareuangchai S, Hirata K. Pulmonary Lymphoepithelioma-like Carcinoma[J].Archives of pathology & laboratory medicine,2019.

DOI:10.5858/arpa.2018-0149-RS