摘要

胃肠间质瘤是消化道最常见的间叶源性肿瘤，近10余年来，其诊断和治疗也日趋标准化和规范化。2015年2月，美国国立综合癌症网络（NCCN）发布了最新版的《软组织肉瘤—— 胃肠间质瘤临床实践指南（2015年第1版）》。与既往版本相比，新版指南进一步强调了基因分型在GIST诊断和治疗中的重要性，并在GIST的肿瘤生物学行为及恶性潜能评估等方面做出了更新。

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道最常见的间叶源性肿瘤，该疾病从真正开始进入人们的视线到如今成为实体瘤分子靶向治疗的经典范例，仅经历了10 余年时间。得益于现代医学中微创诊疗、影像学、病理学尤其是分子病理学等学科技术的不断进步，以及分子靶向药物甲磺酸甲磺酸伊马替尼在GIST 中获得的里程碑式的成功，GIST 的诊断和治疗得以日趋标准化和规范化。2015 年2 月，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布了最新版的《软组织肉瘤——胃肠间质瘤临床实践指南（2015 年第1 版）》（以下简称新版指南）。与既往版本相比，新版指南进一步强调了基因分型在GIST 诊断和治疗中的重要性，并在GIST 的肿瘤生物学行为及恶性潜能评估等方面做出了更新。本文对新版指南中主要更新做一介绍并进行解读。

1 GIST诊治流程

NCCN指南以流程图的形式对GIST 的诊疗进行描述，共分为7个部分（GIST-1至GIST-7），分别对应GIST的初始评估、微小GIST（直径<2cm）的诊治、GIST 活检后治疗、可切除GIST 的术前治疗、不可切除或复发转移GIST 的治疗、GIST的术后治疗随访，以及进展期GIST的治疗。

1.1 GIST 的初始评估

历年的NCCN指南始终明确提出多学科协作诊疗团队在GIST初始评估中的必要性。经过多学科评估后，局限性可切除的GIST接受外科手术及后续的病理学评估，而不可切除或复发转移的GIST以及评估认为甲磺酸甲磺酸伊马替尼术前治疗可获益的GIST病人则接受药物治疗。腹部增强CT、MRI 和内镜或内镜超声推荐用于GIST初始诊断评估的辅助检查手段。病理学评估方面，自2012年起，NCCN指南引入了美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期法第7 版作为GIST初始评估的分期依据，该分期法根据GIST的原发肿瘤大小（primary tumor，T）、区域淋巴结（regional lymph nodes，L）、远处转移（distant metastasis，M）及组织学分级（histologic grade，G）将胃或非胃的GIST分别分为Ⅰ~Ⅳ期。自2014版NCCN 指南起，逐步强化了GIST初始评估中KIT或PDGFRA基因突变分析的重要性。2014版NCCN 指南强烈建议将突变分析用于GIST初始评估，并建议对野生型GIST检测琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）的祖系突变；新版指南更是明确提出在计划进行药物治疗之前必需要对GIST进行基因分型。

1.2 微小GIST的诊治

NCCN指南指出，对于意外发现的微小GIST（直径<2 cm）的处理仍然存在争议［1］。定期内镜随访对这部分GIST 的可靠性目前尚无足够的数据支持。对于有症状的病人需要考虑外科手术治疗；而对于一部分无内镜超声下高危表现（包括边界不规则、囊性、溃疡型及异质性等）的微小GIST，NCCN 指南建议可以考虑间隔6~12 个月的内镜随访［2］。

1.3 GIST活检后治疗

无法切除或复发转移的GIST，以及潜在可切除且考虑术前甲磺酸甲磺酸伊马替尼治疗的的GIST 需要接受活检。经活检证实GIST的病理诊断后，外科手术可适用于一部分考虑可完整切除（保证切缘阴性）且不伴明显手术风险的GIST；否则，考虑进入药物治疗流程。在这部分内容，2012 年版指南做出过一次更新，指出接受过术前甲磺酸甲磺酸伊马替尼治疗后，其术后病理学复发风险评估的准确性可能受到影响，并取消了之前版本指南中“临界可切除”（marginally resectable）这一较为模糊的概念。

1.4 可切除GIST的术前治疗

NCCN指南提出可完整切除（保证切缘阴性）但伴有明显风险的GIST 需要接受甲磺酸甲磺酸伊马替尼术前治疗［3-4］，只有在通过肿瘤降期能够降低手术风险的情况下才应对这部分GIST 考虑术前治疗。治疗期间应严密监测，避免肿瘤迅速进展为不可切除。药物治疗之后应综合疗效及病人依从性做出后续治疗方案的选择。2013 年版指南增加了不同基因型GIST 对甲磺酸伊马替尼治疗反应的脚注，400 mg/d 是指南推荐的起始剂量，c-kit 基因9 外显子突变病人可能从800 mg/d 的高剂量药物治疗中获益。药物治疗之前病人应接受基线CT、MRI 或PET 的评估，治疗开始后应每隔8~12 周进行CT复查以确定最大治疗反应的出现及手术的最佳时机，NCCN指南强调PET-CT 可作为基线评估和早期疗效判断（最快2~4 周），但不宜作为常规随访手段。2014 年版指南对甲磺酸伊马替尼之外其他的酪氨酸激酶受体抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）用于术前治疗时术前停药时机加以说明，与甲磺酸伊马替尼不同，舒尼替尼或瑞戈非尼需要术前停用至少1 周。新版指南更新时删除了之前版本中舒尼替尼用于甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受GIST的术前治疗指征。

1.5 不可切除或复发转移GIST的治疗

对于不可切除或复发转移GIST，甲磺酸伊马替尼是首选治疗。在开始治疗后的3个月内需要通过CT（必要时PET）评估疗效，疾病缓解或稳定的病人应继续甲磺酸伊马替尼治疗，同时由肿瘤科医师和外科医师共同讨论有无手术切除的可能性及具体的手术时机；对于疾病缓解但尚无手术机会的GIST应继续行甲磺酸伊马替尼治疗；对于甲磺酸伊马替尼治疗下疾病进展GIST的处理，需要参照后述进展期GIST的治疗流程。新版指南更新时明确指出原发转移性GIST经过甲磺酸伊马替尼治疗后的手术指征：在这类GIST接受术前治疗后，评估认为手术可以实现完整切除者，可行手术治疗。而关于手术介入是否可以改善不可切除的转移性GIST 病人预后的问题，尚有待于一项正在进行中的前瞻性的Ⅲ期临床研究的结果。

1.6 GIST的术后治疗及随访

NCCN指南根据GIST术后的不同转归情况制定了相应的术后治疗随访流程。对接受完整手术切除且不曾接受甲磺酸伊马替尼术前治疗的，并具有显著复发风险的GIST 建议甲磺酸伊马替尼辅助治疗。其中，2012 年版指南更新时明确指出这部分GIST 包括中度和高度复发风险GIST，2013 年版更新时又增加了肿瘤破裂GIST；对曾经接受甲磺酸伊马替尼术前治疗并接受完整切除后的GIST，NCCN 指南建议如果术前治疗取得显著疗效者术后继续原剂量甲磺酸伊马替尼辅助治疗，2012 年版指南更新时以脚注的形式注明这类治疗的持续时间缺乏随机化分组的临床研究证据，但是一部分单中心或多中心的临床研究数据表明，2 年的甲磺酸伊马替尼辅助治疗可以使这部分病人获益［3-6］；对于R2 切除（存在肿瘤肉眼残留）病例，无论术前是否接受甲磺酸伊马替尼治疗，术后建议开始（或恢复）甲磺酸伊马替尼治疗并评估再手术切除的可能性。2014 年版指南更新时新增指出，如果甲磺酸伊马替尼治疗中出现了危及生命的副反应时应考虑更换为舒尼替尼治疗。

1.7 进展期GIST的治疗

对于进展期GIST，NCCN 指南根据局限进展或广泛进展制定了相应的治疗流程，对于局限进展GIST，可在维持原剂量甲磺酸伊马替尼情况下选择：再手术、射频消融、栓塞治疗或姑息性放射治疗（仅针对小部分罕见的骨转移病例）；也可根据病人的耐受性选择甲磺酸伊马替尼加量或换用舒尼替尼［7-9］。对于标准剂量甲磺酸伊马替尼治疗下出现疾病进展的GIST，只有在甲磺酸伊马替尼对绝大多数病灶失去控制的情况下考虑直接换用二线药物舒尼替尼。外科医师可谨慎选择部分局限进展的GIST 行再手术［10-12］，但是不完全切除的手术往往会有较高的手术并发症发生率。2013年版指南更新时明确提出了在甲磺酸伊马替尼一线治疗和舒尼替尼二线治疗失败后的三线药物选择，即瑞戈非尼［13］。基于有限的临床数据［14-20］，NCCN 指南也建议索拉菲尼、达沙替尼或尼洛替尼等药物可以用于三线治疗失败的选择。当进展期GIST不再能从当前TKI 治疗中获益时，重新选择（rechallenge）当初治疗有效的TKI 药物可考虑用于缓解症状的姑息治疗［21-22］。

2 GIST的活检原则

NCCN指南指出，GIST是一种相对质地较软和脆的肿瘤，对于原发病灶的活检更倾向于应用内镜超声引导的细针穿刺（endoscopic ultrasonic guided fine needle aspiration,EUS-FNA）而非经皮穿刺活检（可导致出血或腹腔内肿瘤播散），但是对于转移性病灶的活检可以采用经皮穿刺［1］。应基于怀疑的肿瘤类型和疾病程度决定是否进行活检。在开始GIST 术前药物治疗之前，必须通过活检取得明确的病理诊断。2013 年版NCCN 指南更新时将GIST 危险度分层的相关内容写入了GIST 活检原则章节，指出应依据病理学特征（肿瘤大小和核分裂象计数）和肿瘤部位判断肿瘤生物学行为。2014 年版指南更新时增加了关于基因分型的相关表述：强烈推荐检测KIT 或PDGFRA 突变，对KIT 或PDGFRA 野生型的GIST 需要考虑进行SDH 基因祖系突变的检测。

3 GIST恶性潜能的预测和病理学评估原则

NCCN指南指出，GIST的病理学评估应遵循软组织肉瘤指南概述中的相关原则，首先基于组织切片显微镜检查的形态学诊断。辅助技术包括免疫组化及分子病理检测，免疫组化标记物包括CD117、CD34和DOG1。KIT或PDGFRA突变型并不与肿瘤个体的生物学潜能密切相关，但是可以用于TKI治疗效果的预测。因此，2013年版及后续版本的NCCN指南明确提出了在考虑TKI治疗时KIT或PDGFRA基因突变检测的必要性及预测TKI治疗疗效中的作用。2014年版NCCN指南增加了对KIT或PDGFRA野生型GIST行SDHB免疫组化染色、BRAF突变分析及SDH基因突变分析的建议。

继2014年版NCCN指南更新增加了胃与小肠GIST 的恶性潜能评估表后，新版指南更新时对上述表格做了改动，取消了上一版本中良性、极低恶性、中度恶性、高度恶性的分组表述，而是基于2006 年AFIP 危险度分层标准［23］对GIST 的恶性潜能加以进一步细分（胃、肠各6层），并提供相应的转移或肿瘤相关死亡率。

4 GIST的外科治疗原则

对于原发可切除GIST 的治疗，手术应追求完整切除肿瘤并达到切缘组织学阴性。因肿瘤很少浸润性生长，扩大的手术切除（如全胃切除）很少必要，往往通过节段性切除或楔形切除即可实现手术目标。由于淋巴转移发生率低，通常不需要清扫淋巴结。手术中应尽可能避免肿瘤假包膜的破裂。对于术后病理镜下切缘阳性的病人，一般无再次手术指征。在可能涉及复杂的多脏器联合切除的病例或可能涉及脏器功能影响的病例（如腹会阴联合切除），应就甲磺酸伊马替尼术前治疗进行多学科联合会诊。腹腔镜手术在GIST 治疗中的应用逐步得到肯定，虽然缺乏前瞻性的临床研究，基于小样本的回顾性研究显示腹腔镜手术治疗GIST 不仅可行，且和传统手术相比具有复发率低和住院时间短等优势［1］。当前NCCN 指南建议可由有丰富经验的外科医师在特定解剖部位（胃大弯、胃前壁、空肠、回肠）的GIST中选择性地开展，同时必须遵守肿瘤切除的基本原则，避免肿瘤破裂导致的播散，应使用标本袋取出肿瘤标本。

对于不可切除或转移性的GIST，甲磺酸伊马替尼药物治疗是首选治疗，外科治疗适用于甲磺酸伊马替尼抵抗的局部进展病灶或术前甲磺酸伊马替尼治疗取得理想疗效的进展期病例。2013年版和2014年版NCCN指南相继增加了甲磺酸伊马替尼及其他TKI 药物在术前治疗时的停药时机（甲磺酸伊马替尼为停药后即可手术，其他TKI为术前停药一周）和术后恢复用药的相关内容。

5 甲磺酸伊马替尼的剂量与管理

在这一部分，NCCN指南提供了甲磺酸伊马替尼用于术前治疗、不可切除或转移性GIST治疗及术后辅助治疗的推荐初始剂量。2014年版指南增加了较大篇幅的关于甲磺酸伊马替尼剂量调整原则，并指出需要中断甲磺酸伊马替尼治疗的情况（如胆红素升高达参考值上限3 倍、转氨酶升高达参考值上限5 倍、中性粒细胞绝对计数<1×109/L、血小板计数<50×109/L等）及对策。甲磺酸伊马替尼治疗常见的副反应是液体潴留、腹泻、恶心、虚弱、肌肉痉挛、腹痛和皮疹等。随着治疗时间的延长，上述副反应可能得以改善。NCCN 指南指出，虽然近期有研究发现甲磺酸伊马替尼可能存在充血性心力衰竭的潜在副反应，但是在一项入组219 例病人的回顾性研究中，3~4 级心脏毒性的副反应仅发生在8.2%的病人，且大多不需要药物减量甚至停药［24］，因此甲磺酸伊马替尼的心血管副反应一般是可处理的。但是对于存在显著液体潴留的病人需要加强监测。

6 舒尼替尼的剂量与管理

这部分内容与甲磺酸伊马替尼的剂量与管理相似，提供相应的舒尼替尼推荐剂量及调整原则。舒尼替尼相关的毒性反应往往可以通过中断治疗或减量来处理。与甲磺酸伊马替尼相比，舒尼替尼治疗中出现手足综合征的比例更高［25］，且研究发现舒尼替尼治疗还和高血压、心脏毒性及甲状腺功能减退相关［26-28］，因此在舒尼替尼治疗过程中应加强相关监测。

7 瑞戈非尼的剂量与管理

自2014年开始，瑞戈非尼作为GIST治疗的新的选择被明确写入NCCN 指南，并提出瑞戈非尼的推荐剂量为160mg，口服，每日1次，采用治疗3周后停药1周的治疗方案（3/1方案）。

纵观近年来NCCN指南中GIST部分的更新轨迹，可以发现如下特点：（1）该指南的更新原则是建立在不断出现的新的循证医学证据上，随着新的随机化临床研究结果的陆续公布，继甲磺酸伊马替尼和舒尼替尼在GIST诊治中的地位相继被确立后，瑞戈非尼已经作为甲磺酸伊马替尼和舒尼替尼治疗后的三线药物被写入指南；（2）基因分型的GIST诊断和治疗中的作用被越来越重视，2014 年和2015年连续两个版本指南均在多处指出了基因分型的重要性，并采用“强烈推荐”和“应该”的表述方式，这提示我们在GIST 的临床实践中应该更充分地认识到基因分型的作用及意义，利用这一辅助手段切实提高GIST病人诊疗的效果；（3）新版指南对GIST 恶性潜能的分层采用较之前更为细分的方法，提示越来越多的研究者已经认识到GIST生物学行为的多样性，简单的良恶性划分显然无法满足临床实践的需要，但是新的分层方法仍是建立在传统的肿瘤大小、核分裂象计数及肿瘤部位的基础上，没有太多新的突破，因此，如何准确地预测GIST的恶性潜能仍是临床上需要攻克的一个难关，相信随着研究的深入开展，必将会有更能准确预测GIST 恶性潜能的分层分级方法出现在后续版本的指南中；（4）NCCN指南的GIST内容日趋丰富，每年更新后的指南较前一版本内容有一定幅度增加，同时新版本指南也对旧版本中一些比较模糊的概念予以澄清或删减，其最终目的在于提高本指南的临床实用性和可操作性，使指南不流于形式，而成为真正能够指导临床实践的文件。

需要指出的是，指南的制定都是建立在特定的国情和医疗资源配置的基础上的，NCCN 临床实践指南虽然是目前全世界最权威和应用最广泛的指南，但是其中的具体内容并非完全适应我国的具体情况。在临床实践中，不应照本宣科，教条化地全盘照搬，只有结合临床实际情况，在不违背指南基本原则的前提下，辩证地、有选择地利用好这一指南，才能够最优化我们的GIST 临床诊疗工作，实现标准化、规范化和个体化的GIST诊疗。

参 考 文 献

［1］ Demetri GD, von Mehren M, Antonescu CR, et al. NCCN Task Force report: update on the management of patients with gastrointestinal stromal tumors［J］. J Natl Compr Canc Netw, 2010,8（suppl 2）:1-41.

［2］ Sepe PS, Moparty B, Pitman MB, et al. EUS-guided FNA for the diagnosis of GI stromal cell tumors: sensitivity and cytologic yield［J］. Gastrointest Endosc，2009，70（2）:254-261.

［3］ Eisenberg BL, Harris J, Blanke CD, et al. Phase II trial of neoadjuvant/adjuvant imatinib mesylate (IM) for advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal tumor(GIST): early results of RTOG 0132/ACRIN 6665［J］. J Surg Oncol，2009，99（1）:42-47.

［4］ Fiore M, Palassini E, Fumagalli E, et al. Preoperative imatinib mesylate for unresectable or locally advanced primary gastrointestinal stromal tumors (GIST)［J］. Eur J Surg Oncol，2009，35（7）:739-745.

［5］ McAuliffe JC, Hunt KK, Lazar AJF, et al. A randomized, phase II study of preoperative plus postoperative imatinib in GIST: evidence of rapid radiographic response and temporal induction of tumor cell apoptosis［J］. Ann Surg Oncol ，2009，16（4）:910-919.

［6］ Blesius A, Cassier PA, Bertucci F, et al. Neoadjuvant imatinib in patients with locally advanced non metastatic GIST in the prospective BFR14 tria［l J］. BMC Cancer，2011，11:72.

［7］ Zalcberg JR, Verweij J, Casali PG, et al. Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg［J］.Eur J Cancer，2005，41（12）:1751-1757.

［8］ Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial［J］. Lancet，2006，368（9544）:1329-1338.

［9］ George S, Blay JY, Casali PG, et al. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure［J］. Eur J Cancer，2009，45（11）:1959-1968.

［10］ Raut CP, Posner M, Desai J, et al. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors［J］. J Clin Oncol,2006,24(15):2325-2331.

［11］ Sym SJ, Ryu M-H, Lee J-L, et al. Surgical intervention following imatinib treatment in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GISTs)［J］. J Surg Oncol ,2008,98(1):27-33.

［12］ Raut CP, Wang Q, Manola J, et al. Cytoreductive surgery in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated with sunitinib malate［J］. Ann Surg Oncol, 2010,17(2):407-415.

［13］ Demetri GD, Reichardt P, Kang YK, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international,multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial［J］.Lancet，2013,381(9863):295-302.

［14］ Park SH, Ryu MH, Ryoo BY, et al. Sorafenib in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors who failed two or more prior tyrosine kinase inhibitors: a phase II study of Korean gastrointestinal stromal tumors study group［J］. Invest New Drugs,2012,30(6):2377-2383.

［15］ Montemurro M, Gelderblom H, Bitz U, et al. Sorafenib as thirdor fourth-line treatment of advanced gastrointestinal stromal tumour and pretreatment including both imatinib and sunitinib,and nilotinib: A retrospective analysis［J］. Eur J Cancer, 2013,49(5):1027-1031.

［16］ Kefeli U, Benekli M, Sevinc A, et al. Efficacy of sorafenib in patients with gastrointestinal stromal tumors in the third- or fourth-line treatment: A retrospective multicenter experience［J］. Oncol Lett, 2013, 6(2):605-611.

［17］ Reichardt P, Blay JY, Gelderblom H, et al. Phase III study of nilotinib versus best supportive care with or without a TKI in patients with gastrointestinal stromal tumors resistant to or intolerant of imatinib and sunitinib［J］. Ann Oncol, 2012, 23(7):1680-1687.

［18］ Cauchi C, Somaiah N, Engstrom PF, et al. Evaluation of nilotinib in advanced GIST previously treated with imatinib and sunitinib ［J］. Cancer Chemother Pharmacol, 2012, 69(4):977-982.

［19］ Dewaele B, Wasag B, Cools J, et al. Activity of dasatinib, a dual SRC/ABL kinase inhibitor, and IPI-504, a heat shock protein 90 inhibitor, against gastrointestinal stromal tumor-associated PDGFRAD842V mutation［J］. Clin Cancer Res, 2008,14(18):5749-5758.

［20］ Trent JC, Wathen K, von Mehren M, et al. A phase II study of dasatinib for patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor (GIST)［J］. J Clin Oncol, 2011,29(suppl 15):Abstract 10006.

［21］ Fumagalli E, Coco P, Morosi C, et al. Rechallenge with Imatinib in GIST patients resistant to second or third line therapy［abstract］. Connective Tissue Oncology Society (CTOS) 15th Annual Meeting,2009:Abstract 39404.

［22］ Kang YK, Ryu MH, Yoo C, et al. Resumption of imatinib to control metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (RIGHT): a randomised,placebo-controlled, phase 3 trial［J］. Lancet Oncol ,2013,14(12):1175-1182.

［23］ Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites［J］. Semin Diagn Pathol,2006,23(1):70-83.

［24］ Trent JC, Patel SS, Zhang J, et al. Rare incidence of congestive heart failure in gastrointestinal stromal tumor and other sarcoma patients receiving imatinib mesylate［J］. Cancer, 2010, 116(1):184-192.

［25］ Chu D, Lacouture ME, Weiner E, Wu S. Risk of hand-foot skin reaction with the multitargeted kinase inhibitor sunitinib in patients with renal cell and non-renal cell carcinoma: a meta-analysis［J］. Clin Genitourin Cancer ，2009，7（1）:11-19.

［26］ Zhu X, Stergiopoulos K, Wu S. Risk of hypertension and renal dysfunction with an angiogenesis inhibitor sunitinib: systematic review and meta-analysis［J］. Acta Oncol ，2009，48（1）:9-17.

［27］ Chu TF, Rupnick MA, Kerkela R, et al. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib［J］. Lancet，2007，370（9604）:2011-2019.

［28］ Torino F, Corsello SM, Longo R, et al. Hypothyroidism related to tyrosine kinase inhibitors: an emerging toxic effect of targeted therapy［J］. Nat Rev Clin Oncol ，2009，6（4）:219-228.

（2015-04-25 收稿）