[导读] 编译整理：强子
子宫内膜异位相关卵巢肿瘤（一）
子宫内膜异位相关卵巢肿瘤（二）
子宫内膜异位相关卵巢肿瘤（三）
子宫内膜异位相关卵巢肿瘤（五）
三．子宫内膜异位相关卵巢肿瘤
3. 卵巢子宫内膜样癌及透明细胞癌的免疫组化及分子生物学
子宫内膜异位相关卵巢癌的常见免疫组化及分子遗传学改变详见表1。
表1. 子宫内膜异位相关卵巢肿瘤常见分子改变及免疫组化指标概述
备注：a：此处指浆黏液性癌；b；本文意见认为，卵巢子宫内膜样癌中有β-catenin的细胞核阳性表达模式，但译者查阅资料并请教相关专业人士后认为：卵巢子宫内膜样癌中β-catenin的细胞核阳性表达模式可能仅见于桑葚体样结构区域，而子宫内膜样癌的瘤细胞并无此表达模式，请对此问题感兴趣的朋友自行查阅更多资料。
与浆液性癌不同，卵巢子宫内膜样癌一般不表达WT1，而p16仅为局灶（斑片状）表达，PR及vimentin一般为弥漫阳性，低级别肿瘤更是如此。PAX8一般阳性，β-catenin常见细胞核阳性（见表1备注）。P53表现为野生型着色，但高级别卵巢子宫内膜样癌可呈突变型着色。
从鉴别诊断角度来说，α-inhibin、SF-1、FOXL-1可用于伴性索间质肿瘤的鉴别；包括PR、vimentin、CK20、CK7、CDX2、SATB-2在内的一组指标则可用于鉴别卵巢子宫内膜样癌和转移性结直肠癌。生殖细胞肿瘤的标记物则有SALL4、CDX2、villin、glypian 3可用于证实体细胞性卵黄囊瘤成分的存在。
卵巢子宫内膜样癌的分子改变一般与发生在子宫的子宫内膜样癌相似，表达谱方面有一定差异。主要分子遗传学异常有：微卫星不稳定，PTEN、KRAS、PIK3CA、ARID1A、CTNNB（β-catenin）基因的突变。卵巢子宫内膜样癌中约12-20%的患者为微卫星不稳定。Lynch综合征/遗传性非息肉病性结直肠癌综合征患者亲属的卵巢子宫内膜样癌可有DNA错配修复蛋白基因中MLH-1、MSH-2、MSH-6或PMS-2的遗传性种系突变（即一次打击），但只有相应等位基因有第二次缺失或突变（即二次打击）后才会发生卵巢子宫内膜样癌。对于散发病例来说，MLH-1启动子超甲基化所致失活是DNA错配修复蛋白缺陷的主要原因。
肿瘤抑制基因PTEN体细胞突变在卵巢子宫内膜样癌中的发生率约为20%。PTEN所在位点杂合性缺失常导致PTEN突变，进一步激活PI3K/AKT信号通路，而导致肿瘤形成。
按照本文作者观点，CTNNB1中3号外显子突变可见于38-50%的卵巢子宫内膜样癌，并因此导致β-catenin蛋白在细胞核内蓄积。这方面的问题可参阅表1后面备注。ARID1A突变及相应蛋白BAF250a的表达缺失可见于30%左右的卵巢子宫内膜样癌，但最常见于透明细胞癌。
卵巢肿瘤中，很多类型会出现透明细胞表现，此时可能需求助免疫组化进行鉴别诊断。实际工作中免疫组化指标的选择应根据组织学考虑鉴别诊断的范围而定，不过首先可选择PAX8（+）、CK7（+）、CK20（-）并根据相应结果来判定是妇科原发肿瘤。与其他卵巢子宫内膜异位相关肿瘤不同的是，透明细胞癌并无特异性免疫组化标记物。不过，透明细胞癌中一般不表达激素受体、或仅为局灶阳性。如已确定为妇科原发肿瘤的情况下，免疫组化表达HNF1β、napsin A、AMACR则支持透明细胞癌的诊断。不过需要指出的是，非肿瘤性上皮、子宫内膜异位的上皮也可表达HNF1β，部分子宫内膜样癌、浆液性癌、转移癌也可阳性。AMACR虽然相对特异，但对于透明细胞癌的敏感性却仅为中等程度。目前napsin A可谓透明细胞癌最敏感、最特异的标记物，但其着色一般为局灶性，这在小活检或细胞学标本中又会有一定问题。
免疫组化还可用于卵巢-输卵管伴透明细胞改变高级别浆液性癌与透明细胞癌的鉴别，前者一般WT1弥漫阳性，p53呈突变型表达。同时，约50%的透明细胞癌会有ARID1A/BAF250a表达缺失。偶有病例需鉴别卵黄囊瘤，尤其年轻患者：SALL4/AFP/glypican 3阳性、HNF1β/napsin A/AMACR阴性则倾向于卵黄囊瘤；不过，需要注意的是一小部分透明细胞癌也可表达AFP、glypican3，而卵黄囊瘤也可CK7阳性。这种情况下，血清AFP升高、查见生殖细胞肿瘤成分、不伴子宫内膜异位，则倾向于卵黄囊瘤；DNA错配修复蛋白缺陷则支持透明细胞癌的诊断。
图9. 透明细胞癌免疫组化ER阴性（A）而HNF1β阳性（B）。新辅助化疗后伴透明细胞改变的高级别浆液性癌（C）免疫组化WT1强阳性（D）。透明细胞癌（E）免疫组化ARID1A/BAF250a表达缺失（F），注意间质细胞阳性着色。
人类癌症中约20%具有SWI/SNF复合体缺陷，卵巢透明细胞癌中约半数可见其亚基ARID1A的失活突变；子宫内膜及卵巢的子宫内膜样癌中约30%可见ARID1A突变，同时卵巢肿瘤出现这一突变（免疫组化表现为BAF250a表达缺失）则支持子宫内膜异位相关肿瘤的诊断。
卵巢透明细胞癌中约30-40%可见PIK3CA突变，且常与ARID1A突变共存。文献研究表明，PIK3CA突变多见于子宫内膜异位相关、囊性及乳头状透明细胞癌，而呈透明黏液样基质的肿瘤中，PIK3CA突变与腺纤维瘤样成分呈反比。有研究称PIK3CA突变或过表达与透明细胞癌预后较好有关，但并非所有研究结果均支持这一点。
如前所述，目前认为由于Lynch综合征患者由于DNA错配修复蛋白相关基因存在种系突变，因此更容易发生卵巢肿瘤。这类肿瘤可占所有卵巢癌的1-2%，且大部分为子宫内膜样癌或透明细胞癌。不过，大部分研究发现卵巢透明细胞癌中微卫星不稳定或DNA错配修复蛋白免疫缺陷的比例不足10%。不过，还是建议对这类患者进行DNA错配修复蛋白检测或微卫星不稳定检测，以尽可能检出Lynch综合征相关患者。
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参考文献
Matias-GuiuX.Endometriosis-associated ovarian neoplasia[J].Pathology,2018,50(2):190-204.
DOI:10.1016/j.pathol.2017.10.006
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