摘要：

高危型HPV持续感染可导致子宫颈、阴道、外阴以及肛门的高级别上皮内病变甚至是相应部位肿瘤的发生。HPV感染相关的子宫颈、阴道及外阴病变通过有效的筛查可及时发现，但对于其他HPV相关肿瘤如肛门病变等缺乏常规筛查方法的推荐，故HPV疫苗的一级预防至关重要。应重视HPV感染相关的疾病，在检查子宫颈的同时，也需仔细询问病史，注意下生殖道其他部位病变的发生情况。

高危型HPV持续感染是子宫颈癌的主要病因，除此以外，高危型HPV感染也与其他部位的下生殖道肿瘤如外阴癌、阴道癌、阴茎癌、肛门癌，以及一些头颈部特别是口咽癌密切相关。美国的1项关于肿瘤与HPV相关性的研究发现，HPV DNA存在于91%的子宫颈癌、75%的阴道癌、69%的外阴癌、91%的肛门癌、63%的阴茎癌和71%的口咽癌中［1］。在中国，随着子宫颈癌防治技术的加强，子宫颈以外的HPV相关疾病也开始受到广泛关注，本文根据肛门下生殖道鳞状上皮术语（lower anogenital squamous terminology，LAST）分类［2］对目前女性下生殖道肛门HPV感染相关病变的研究进展综述如下。

一、子宫颈癌前病变及子宫颈癌

子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）及子宫颈癌是HPV感染相关的最常见疾病。CIN为子宫颈癌前病变，在2014年第4版WHO女性生殖器官肿瘤分类［3］中，将CIN 更名为子宫颈鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL），分为低级别SIL（LSIL，即CINⅠ）和高级别SIL（HSIL，即CINⅡ～Ⅲ）两级。我国山西省开展的1 项以人群为基础的子宫颈癌筛查研究显示，高危型HPV阳性妇女发生HSIL的风险较阴性者高250倍，人群的归因风险高达95%以上；后续的队列研究结果进一步证实了高危型HPV 与子宫颈癌的病因学关联，基线和第6 年随访均为高危型HPV阳性的妇女发生HSIL的风险是两次均为阴性者的167倍［4］。另外，国外1项研究对高危型HPV阳性、细胞学检查阴性妇女进行了10年的随访，结果发现，HPV阳性的20～29岁人群10年发生HSIL或子宫颈癌的风险（13.6%）低于40～50岁人群（21.2%），提示，HSIL或子宫颈癌的发生与高危型HPV感染和年龄（≥30岁）有关［5］。

在美国，得益于子宫颈癌筛查及HPV疫苗的应用，子宫颈癌的发病率在稳步下降；而我国子宫颈癌的发病率呈上升趋势，我国的肿瘤登记年报显示，2014年子宫颈癌的新发病例10.2万例、死亡病例3.0万例，2015年子宫颈癌的新发病例为11.1万例、死亡病例为3.4万例［6］。有研究对2004—2006年间1 244例子宫颈癌患者行HPV检测，结果显示，85%的子宫颈癌与HPV 16和18型感染相关［7］；另有研究显示，子宫颈鳞癌的HPV感染型别无明显地域差异［6］。但需要注意的是，不是所有子宫颈癌均为HPV阳性。在中国人群中应用激光捕获显微切割（LCM）‑PCR 技术检测显示，20%～40%的腺鳞癌组织HPV阴性，随着肿瘤级别的增加及患者年龄的增高，HPV阳性率降低，提示，HPV可能不参与这些肿瘤的癌变过程或可能在肿瘤进展过程中消失［8］。

二、阴道癌前病变及阴道癌

阴道上皮内瘤变（vaginal intraepithelial neoplasia，VaIN）为阴道癌前病变，在2014年第4版WHO女性生殖器官肿瘤分类［3］中，将VaIN更名为阴道SIL，也分为LSIL（即VaINⅠ）和HSIL（即VaINⅡ～Ⅲ）两级。阴道SIL的发生与高危型HPV感染（主要是HPV 16型）密切相关；其中，阴道LSIL 的HPV 阳性率为98%～100%，阴道HSIL 为90%～92%［9‑10］。阴道SIL妇女通常无症状，因异常细胞学结果转诊阴道镜检查时发现，可见于子宫颈癌或子宫颈癌前病变实施子宫切除术后的患者，病变多位于阴道穹隆和阴道残端缝线内［11］。阴道SIL常常不是单独存在，65%的阴道SIL同时伴有子宫颈SIL或继发于子宫颈SIL［12］，故在阴道镜检查时除了要关注子宫颈的病变，也要注意阴道穹隆部位的病变。阴道LSIL可为增生性或一过性并可自行消退，而阴道HSIL进展为阴道癌的风险较高（约12%）［13］。

阴道癌是少见的下生殖道恶性肿瘤，占女性生殖道肿瘤的1%～4%。阴道癌患者的HPV 阳性率为65%～70%［12］，最常见的型别也是HPV 16型。既往阴道癌常见于老年、绝经后妇女，平均发病年龄为68～71 岁，说明，从HPV暴露到形成癌变需要经过漫长的时间［14］。由于近年来高危型HPV持续感染增多，年轻阴道癌患者日益增多，尤其在HIV高发地区，故对于这一类人群在阴道镜检查时也要重点关注子宫颈以外的下生殖道病变。

三、肛门癌前病变及肛门癌

肛门上皮内瘤变（anal intraepithelial neoplasia，AIN）为肛门癌前病变，其发生与子宫颈SIL类似，同样与HPV感染密切相关，也是HPV 16型占据主导地位。与子宫颈、外阴的癌前病变相似，肛门SIL也分为LISL和HSIL两级，肛门LISL由低危型或高危型HPV感染所致，病理学表现为HPV感染引起的反应性改变，而肛门HSIL一般由高危型HPV感染所致，肛周皮肤的鲍温样丘疹，也属于肛门HSIL［15］。

肛门癌的发病率虽然在一般人群中较低，但有稳步上升的趋势。在发达国家，肛门癌的发病率以每年2%的速度在递增［16］。2010 年我国1 项关于肛门癌的分析显示，2004—2005 年肛门癌的死亡率较1990—1992 年增高5.51%［17］。肛门癌的高危人群包括有肛门疣、子宫颈或阴道HSIL、外阴阴道癌病史者，以及免疫缺陷人群如HIV感染者、器官移植受者。高分辨率肛门镜（high resolution anoscopy，HRA）技术的应用使肛门HSIL的检出率大大提高，对医师进行专业的HRA培训，也使其识别疾病的能力增强［18］。

此外，针对肛门HSIL的HPV疫苗一级预防特别重要。1项临床试验——默克020（Merk020）分析了602例男男性接触（MSM）患者肛门HPV感染和肛门病变的数据，结果显示，四价HPV疫苗可以预防95%符合方案人群及59%参加临床试验意向人群的HPV 6、11、16和18型的感染［19］。因缺乏肛门病变的常规筛查方法和肛门HSIL的治疗方法，故HPV疫苗的一级预防显得更为重要。

四、外阴癌前病变及外阴癌

外阴SIL主要由HPV感染所致，多见于40岁以上女性。关于其命名，在2014年的第4版WHO女性生殖器官肿瘤分类［3］中，将其分为3类：（1）外阴LSIL：等同于2003年第3版WHO女性生殖器官肿瘤分类中的外阴上皮内瘤变（vulva intraepithelial neplasia，VIN）Ⅰ，由低危型或高危型HPV感染引起，进展为癌的风险较低，病变可自行消退。（2）外阴HSIL：等同于2003年第3版WHO女性生殖器官肿瘤分类中的VINⅡ、Ⅲ，或国际外阴疾病学会（ISSCVD）分类中的普通型VIN（usual type VIN，uVIN）。与外阴LSIL不同，外阴HSIL具有较高的癌变风险，85%～90%的外阴HSIL患者HPV阳性，主要为HPV 16和18型。（3）外阴分化型VIN：与HPV感染无关，常伴有p53基因突变，好发于老年妇女，平均发病年龄为67岁，常常发生于硬化性苔藓（lichen sclerosis，LS）的基础上，很多病例可伴有外阴鳞癌。

在过去的30年中，外阴SIL的发病率明显升高，尤其是年轻女性的发病呈明显上升趋势，HPV感染率增高是其主要原因［9，20］。外阴SIL可与阴道、子宫颈或肛门病变共存。外阴HSIL被视为外阴癌的癌前病变，尽管其可能会自行消退，但进展的风险不容忽视［20］。

近年来，外阴癌的发病人数明显增多且存在年轻化趋势，40.4%以上的外阴癌患者HPV阳性［21］。外阴癌的年轻化趋势与HPV感染密切相关。国内广东地区的研究［22］发现，外阴癌以HPV 16 型（88.89%）感染为主，其次为HPV52型（18.52%）、HPV 58型（14.81%）、HPV 31型（7.41%）；同时发现，与HPV阴性的外阴癌患者比较，HPV阳性患者的预后相对较好。

五、HPV感染相关肿瘤的预后

HPV疫苗能够预防90%以上的子宫颈癌和肛门癌，以及相当比例由某些特定HPV亚型导致的外阴癌、阴道癌、阴茎癌和口咽癌。美国疾病控制中心（CDC）在2001—2011年国家癌症登记项目（NPCR）中进行了1项覆盖59%美国人口的关于HPV感染相关肿瘤在性别、种族、年龄等方面的研究，结果显示，子宫颈癌患者的5年相对生存率为64.2%，阴道癌为52.8%，外阴癌为66.0%，阴茎癌为47.4%，肛门癌为65.9%，直肠癌为56.2%，口咽癌为51.2%［23］。HPV阳性的口咽癌患者较阴性患者的生存时间更长［24］。在所有年龄组HPV感染相关肿瘤中，白色人种的5年相对生存率均高于黑色人种；与其他年龄组相比，人种间差异最大的为<60岁组的口咽鳞癌和40～49岁组的阴茎鳞癌患者［23］。

欧美国家目前已经进入后HPV疫苗时代，由于子宫颈癌的早期筛查，子宫颈癌的5年生存率相对较高。对于某些HPV相关肿瘤，HPV的感染状态对于疾病发展及预后具有重要作用。一些HPV感染相关肿瘤如肛门癌、口咽癌等缺乏常规筛查方法的推荐，故采用HPV疫苗的一级预防是至关重要的。在HPV疫苗进入我国之初，进行HPV疫苗一级预防的同时也要关注其他HPV感染相关性下生殖道病变的发生情况。在收集病史时除了关注初次性交年龄及性伴侣数量外，也要注意询问是否有肛交、口交、同性性接触等，对于这类人群，在观察子宫颈病变的同时，也需要特别注意口腔、外阴、阴道及肛周的病变。

参考文献：略