宫颈大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)是一种罕见类型的宫颈恶性肿瘤，临床易早期发生血行或淋巴转移，术后复发率及转移率均较高。由于发病率极低及目前文献报道较少,对其发病机制、临床表现、诊断及治疗均了解甚少。我科室曾在临床外检工作中碰到一例宫颈LCNEC伴转移，结合国内外文献，对其临床特征，病理形态学及免疫组化结果，临床治疗及预后综合分析，现汇报如下。

1.资料与方法

1.1临床材料 患者，女，41岁，主因接触性阴道出血5月余，加重2月入院，患者于2016年3月无明显诱因出现同房后阴道不规则出血，同年8月在通辽市医院活检，病理回报为宫颈恶性肿瘤，建议免疫组化协诊。为求进一步诊疗遂来我院，妇科以宫颈癌收入院，曾于空军总医院病理科会诊，考虑为宫颈小细胞癌，术前行TP化疗方案1个疗程，再行广泛全子宫及双附件切除+盆腔淋巴结清扫术，术后送检标本至我科。

1.2方法切除标本经10%中性福尔马林固定24 h以上，常规脱水，石蜡包埋，3μm厚切片，行常规HE染色和免疫组化EnVision法染色，镜下观察。所用抗体均购自北京中杉金桥生物技术公司。

2.结果

2.1巨检 送检全子宫根治标本，大小11*8*6cm，于宫颈内见一淡黄色肿物，肿物大小4*2*1cm，切面淡黄间灰白色，肉眼观侵及宫颈>1/2肌层，局部累及阴道壁。

2.2镜检 肿瘤细胞呈实性巢状、片状或条索状结构，伴有大片坏死，肿瘤间质少；肿瘤细胞中等较大，胞质中等，胞核染色质粗，泡状核，核仁明显，病理性核分裂象多见（图1-3）。

2.3免疫组化 肿瘤细胞CK（图4），CK18，CK8/18，CD56（图5），CEA，CgA，P16（图6），Syn呈阳性表达；肿瘤细胞CK7，CK5/6，P63，P40（图7），Vimentin，CK20，CK7，PAX-8，WT-1，p53（图8），ER，PR呈阴性表达，肿瘤细胞增殖指数Ki-67约40%（图9）；HPV分子检测18型阳性。

病理诊断：子宫颈神经内分泌癌，符合大细胞神经内分泌癌，肿瘤大小4*2*1cm，侵及宫颈>1/2肌层，脉管内见癌栓，阴道壁切缘及左右宫旁组织未见癌；双侧卵巢可见癌；送检网膜组织可见癌。术后继续在我院肿瘤科行TP化疗方案，出院后随访11个月失访。

图1肿瘤细胞呈巢片状排列，100倍；图2肿瘤细胞中等较大，200倍；图3肿瘤细胞胞质中等，泡状核，核仁明显，核分裂象多见，400倍；图4肿瘤细胞CK弥漫强阳性，EnVision法；图5肿瘤细胞CD56弥漫强阳性，EnVision法；图6肿瘤细胞P16弥漫阳性，EnVision法；图7肿瘤细胞P40阴性，EnVision法；图8肿瘤细胞P53阴性，EnVision法；图9肿瘤细胞增殖指数Ki67约40%，EnVision法

3.讨论

3.1 临床特征 宫颈癌是一种常见的妇科恶性肿瘤,随着早期有效的癌前病变筛查及治疗，国内宫颈癌的发病率逐渐降低。宫颈癌以鳞状细胞癌(约69%)和腺癌(约25%)为多见,而宫颈神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor of cervix，NTC）相对少见（不到5%）。1997年美国国立癌症研究所及美国病理学家协会将其分为:小细胞神经内分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC)、LCNEC、典型类癌(carcinoid)和非典型类癌(atypical carcinoid)四种类型。2014年WHO女性生殖系统肿瘤分类将其分为低级别神经内分泌肿瘤和高级别神经内分泌肿瘤，前者包括类癌(低级别神经内分泌肿瘤，1级) 和非典型类癌(低级别神经内分泌肿瘤，2级)，而后者包括SCBEC和LCNEC(均为3级)。

LCNEC因复发率高,易发生早期转移,具有高度侵袭性，其预后极差。原发性LCNEC是少见的高度恶性肿瘤，发病率占宫颈恶性肿瘤0.087%-0.900%，发病中位年龄为37岁。临床LCNEC的原发部位多见于肺、喉及胃等部位，原发宫颈者国内外文献中罕见报道。宫颈LCNEC临床表现与其他类型宫颈癌无异,主要表现为阴道不规则出血、流液和不规则的肿块,因肿瘤一般弥漫性浸润间质，而不侵犯宫颈黏膜上皮，致使宫颈细胞学检查多为阴性而漏诊，阴道镜下也无特异性表现。且其临床上很少出现典型的神经内分泌症状，临床生化检查也无特异性的激素类标记物。Embry等人报道40%的LCNEC患者存在转移，常见的转移部位为肺和肝，其他转移部位还包括肾上腺、骨等。

3.2病理诊断 宫颈LCNEC的病理形态学特征复杂，目前术前活检及术后标本的组织病理学及免疫组织化学检查是其主要的诊断方法。①大体：与鳞癌或腺癌等恶性肿瘤无明显区别，病灶最大径通常3-5cm，呈息肉样或外生型肿块，切面呈灰白色或黄灰色，偶尔表面形成溃疡，伴出血和坏死。②镜下形态学特征：肿瘤细胞通常较大，无序重叠簇拥在一起，并常见坏死灶；细胞核直径是正常的3倍以上，呈圆形或椭圆形，可含有神经内分泌细颗粒，常可见1-3个嗜酸性核仁；胞质中等或较丰富；通常不存在角化和腺体结构。③免疫组化：神经内分泌标记物如CgA、CD56、Syn和NSE常阳性表达，部分肿瘤细胞可表达TTF-1、CK20、P16和P63；而P53、ER、PR和CD10等标记物通常阴性。电镜可见细胞质内的神经内分泌颗粒。

本例病理形态学和免疫组化结果均支持宫颈LCNEC的诊断，双侧卵巢及网膜组织均可见癌转移，FIGO分期为Ⅳ期。此外文献报道33%LCNEC可混有鳞状细胞癌、腺癌或小细胞肿瘤等成分，故需充分取材和仔细镜下观察。

3.3鉴别诊断 ①SCNEC：NTC最常见类型，需重点鉴别，本例术前曾诊断为SCNEC。后者肿瘤细胞的细胞质稀少，核浓染，在镜下主要表现为细染色质呈细颗粒状，无核仁或核仁不清晰，CgA免疫标记物阳性率较低。②转移性大细胞癌: 需结合临床病史及影像学检查排除。③低级别神经内分泌肿瘤: 尤其活检标本挤压后易误诊，而后者Ki-67增殖指数高表达。④低分化腺/鳞癌: 肿瘤细胞弥漫分布，无任何神经内分泌肿瘤结构特征。⑤淋巴瘤或恶性黑色素瘤: 前者肿瘤细胞弥漫分布，后者瘤细胞具有显著的核仁和色素，免疫组化有助于鉴别诊断。 ⑥小细胞非角化型鳞癌或基底细胞样鳞癌: 肿瘤细胞小，癌巢中央出现角化或单个细胞角化，弥漫表达鳞癌标记P63,P40及CK5/6等，而神经内分泌标记物阴性。  

3.4发病机制 目前关于NTC起源尚有争议，主要研究观点如下：①宫颈黏膜内含有的少量嗜银细胞，具有向神经内分泌分化并产生多肽激素，并可进一步恶变为神经内分泌肿瘤；②起源于子宫颈的全能干细胞；③起源于宫颈腺上皮下的储备细胞，而这一观点能够很好的解释同时伴发的鳞癌或腺癌。但发病机制还需进一步研究探索。

人乳头瘤病毒（HPV）感染已被公认是宫颈癌发生的确切病因，NTC也不例外。2002年Grayson等对12例宫颈 LCNEC 患者HPV感染的比例及类型进行研究发现，在6例HPV感染阳性的患者中，5例为HPV16阳性，1例为HPV18 阳性。因此认为高危型HPV感染，尤其是HPV16 型与宫颈 LCNEC的发生密切相关。本例病人检测为18型阳性。另外Kawauchi等通过分子基因学检测提出3q 扩增是该例肿瘤最明显的染色体畸变，仍需进一步研究证明。

3.5临床治疗及预后 目前关于宫颈 LCNEC的治疗方式尚无统一的标准，仍主要参照小细胞肺癌及其他类型NTC的治疗方案。现有的研究资料已证明，包括手术、化疗及放疗在内的综合性治疗可以提高患者的生存率，改善其预后。此外宫颈LCNEC合并妊娠的患者极罕见，文献亦有报道，但治疗也较复杂。是否终止妊娠以及分娩方式的选择都存在争议，主要参考妊娠时间及患者本人的意愿。

宫颈 LCNEC的预后很差，Embry等研究发现患者总体中位生存时间是16.5个月，I 期、II 期、III 期和IV期宫颈LCNEC的中位生存时间分别为19个月、17个月、3个月和 1.5个月。影响宫颈 LCNEC预后的因素较多，其中主要的有：淋巴结转移，年龄及国际妇产科联盟（FIGO）分期，治疗方式，此外病理组织学成分也与之相关。
综上所述，宫颈 LCNEC 发病率低，恶性程度高，易早期发生血行转移，故预后极差。组织病理学联合免疫组织化学检查是对其进行诊断及鉴别诊断的主要方法。尽管目前尚无统一的治疗方案，但是一般认为手术联合放化疗的综合治疗有利于提高患者的生存率。关于其最佳治疗方案的确定仍需进一步的研究探讨。因此迫切需要全世界、多中心的合作形成的大样本的研究，为临床工作提供更多的诊治指导。