摘要

子宫颈癌是严重威胁女性健康的疾病。近年来，我国子宫颈癌新发病例和死亡病例有增高趋势。对适宜年龄女性进行子宫颈癌筛查，可以有效降低子宫颈癌的发生。但如何选择适合我国的子宫颈癌筛查方法值得探讨。细胞学检查作为子宫颈癌筛查的基本方法，已有50多年的历史。发达国家的经验表明，应用细胞学检查开展大规模人群筛查，减少了80%的子宫颈癌的发生，其不足之处是敏感度低和重复性差。随着HPV感染与子宫颈癌发生的关系明确，HPV检测作为筛查方法引起了关注。近20年来，高危型HPV检测从作为分流细胞学检查结果的辅助手段，进展到与细胞学检查的联合筛查，再到以高危型HPV检测作为初筛，大量的临床研究数据表明，HPV检测作为初筛，具有稳定、自动化的特点，较其他筛查方法更能有效降低子宫颈癌的发生。由于中国缺乏高水平的细胞学病理医师，而HPV检测的方法多而杂，且价格贵，因此，目前实施的是多元化的筛查策略。中国正在进入子宫颈癌HPV疫苗时代，在此基础上需要加强管理和培训。HPV疫苗接种与子宫颈癌筛查双管齐下，做好子宫颈癌的防治工作。

子宫颈癌是威胁女性生命的严重疾病。WHO的国际癌症研究机构（IARC）最新公布的数据［1］显示，中国2012年子宫颈癌新发病例9.89万例（占全世界的18.7%），死亡病例3.05万例；2015年新发病例10.64万例（占全世界的15.4%），死亡病例4.77万例。尽管我国占全世界子宫颈癌的比例在下降，但新发病例和死亡病例数明显上升。目前，子宫颈癌的发病率居我国女性恶性肿瘤的第6位，死亡率则仅次于乳腺癌，在30～44岁女性中居第2位，子宫颈癌仍严重威胁我国女性的健康。多年来，发达国家的经验表明，开展对适宜年龄女性进行子宫颈癌筛查，可以有效降低子宫颈癌的发生。当前我国正在大力开展子宫颈癌的防治工作，如何选择适合我国的子宫颈癌筛查方法值得探讨。

一.细胞学筛查的历史地位

近代人类防治子宫颈癌已有近百年的历史。20世纪20年代欧洲和美国同时发现由子宫颈脱落细胞可以发现子宫颈癌；直到20世纪40年代，美国Papanicolaou于1943年发表论文，提出了巴氏涂片和染色方法，自此开启了以细胞学检查作为子宫颈癌筛查的基本方法。随后的长达50年间，在发达国家应用细胞学技术开展了大规模的人群筛查，子宫颈癌的发病率和死亡率显著下降。IARC的评估显示，对35～64岁女性每3年细胞学筛查1次，减少了80%的子宫颈癌的发生。但是，细胞学检查的局限性也逐渐凸显，尽管采用了液基细胞学检查方法和子宫颈细胞学Bethesda分类系统（TBS）描述性诊断，但由于细胞学检查的敏感度低（仅为50%～70%）和重复性差，假阴性率高，因而需要通过增加筛查频次来弥补细胞学检查敏感度不足的问题，尽管如此，也未能使筛查出的高级别子宫颈病变［指子宫颈上皮内瘤变（CIN）Ⅱ及以上病变，CINⅡ+］减少。一些国家的数据表明，在有组织应用细胞学检查进行子宫颈癌筛查后，发现患子宫颈癌的妇女中20%～55%既往接受过6次以内的筛查，其结果均为阴性［2］。因此，需要寻找更为准确的筛查方法补充细胞学筛查。

二.HPV检测在子宫颈癌筛查中地位的演变

20世纪后期，德国zur Hausen教授发现了HPV感染是子宫颈癌发病的主要因素，这一划时代的重大发现推动了HPV疫苗的研发及应用；同时，由于HPV检测具有高敏感度的特点，在子宫颈癌筛查中的应用也引起了关注。有性生活的女性中80%一生中会感染HPV，但绝大多数（特别是30岁前的年轻女性）在1～2年内经自身免疫可清除病毒，只有高危型HPV持续感染者，有可能在未来发生子宫颈癌。大约70%的子宫颈癌与HPV 16和18型感染相关，其中50%与HPV 16型相关，20%与HPV18型相关［3］。

如果在HPV感染并向子宫颈癌进展的自然过程中，通过高危型HPV检测，发现高级别子宫颈病变，及时进行干预，可以阻断其向子宫颈癌的发展，起到预防子宫颈癌的作用。在过去的近20年间，人们一直探讨HPV检测在子宫颈癌筛查中的地位。2002年，美国食品药品管理局（FDA）批准用第2代杂交捕获技术（HC-Ⅱ）检测13种高危型HPV，作为对细胞学检查结果异常的辅助检查方法，主要用于对细胞学检查结果为未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞（ASCUS）的妇女进行分流，解决细胞学检查敏感度不足问题。随着临床实践的积累，进一步表明，对30 岁及以上女性应用细胞学检查及HPV检测的联合筛查，可以提高检出率，减少阴道镜转诊率，并可以将筛查间隔时间延长为3年；而细胞学检查对29岁及以下的女性继续作为独立的子宫颈癌筛查方法。这两种筛查策略的共存一直持续到今天很多国家仍在采用。

在印度进行的1项随机分组的筛查研究［4］中，对资源落后地区的131 746例女性按照筛查方法随机分为4组，即HPV组（HC⁃Ⅱ技术）、细胞学组、肉眼组和对照组（即从没有经过筛查的人群），随访8年，结果显示，晚期子宫颈癌［国际妇产科联盟（FIGO）临床分期Ⅱ期及以上）］的发病率HPV组为14.5/10万，风险比为0.47（95%CI 为0.32～0.69）；细胞学组为23.2/10万，风险比为0.75（95%CI 为0.51～1.10）；肉眼组为32.2/10万，风险比为1.04（95%CI 为0.72～1.49）；对照组为33.1/10万，风险比为1.00。晚期子宫颈癌的死亡率HPV 组为12.7/10 万，风险比为0.52（95%CI 为0.33～0.83）；细胞学组为21.5/10万，风险比为0.89（95%CI 为0.62～1.27）；肉眼组为20.9/10万，风险比为0.86（95%CI 为0.60～1.25）；对照组为25.8/10万，风险比为1.00。应用HPV筛查可以显著降低晚期子宫颈癌的发病率和死亡率，而细胞学组、肉眼组分别与对照组相比，晚期子宫颈癌的发病率或死亡率并无下降。说明，即使在经济不发达地区应用HPV筛查也可以有效降低子宫颈癌的发病率。

大量研究表明，HPV 16和18型感染导致了世界上约70%的子宫颈癌，这两种HPV亚型阳性的女性CINⅢ及以上病变（CINⅢ+）的10年累积风险为10%～20%［5］。2011 年，美国FDA 批准了Cobas4800 HPV（Cobas HPV）检测方法，该方法采用全自动样品制备与实时PCR扩增技术，针对引起子宫颈癌发生的最常见的HPV 16、18型以及其他12种高危型HPV进行分型检测。美国进行了1项关于满足高级别HPV诊断需求（ATHENA）的研究［6］，纳入40 901例年龄≥25岁女性，采用Cobas HPV检测进行人群筛查并随访3年，结果显示，10%的妇女HPV阳性，6%的妇女细胞学检查结果异常；随访3年，CINⅢ+的累积发生率，细胞学检查阴性者为0.8%（95%CI为0.5～1.1），细胞学和HPV 联合筛查阴性者为0.3%（95%CI 为0.1～0.6），HPV检测阴性者为0.3%（95%CI 为0.1～0.7）；对CINⅢ+的敏感度，细胞学初筛为47.8%（95%CI 为41.6～54.1），混合筛查（指25～29岁妇女行细胞学筛查，≥30岁妇女行细胞学和HPV联合筛查）为61.7%（95%CI 为56.0～67.5），HPV初筛为76.1%（95%CI为70.3～81.8）；对于≥25岁的女性，HPV检测作为初筛方法比细胞学初筛或联合筛查检出的CINⅢ+更多，而且在其后3年的随访中，采用HPV初筛者CINⅢ+的发生率低于细胞学初筛或联合筛查者。该研究说明，HPV检测的敏感度高、高级别子宫颈病变的漏诊率低，明确了HPV检测可以作为初筛方法且优于其他筛查方法。2014年，美国FDA批准Cobas HPV检测方法可以作为子宫颈癌的初筛方法［7］。

同期，2008年美国FDA批准了酶切信号放大法检测HPV（Cervista HPV⁃Invader），2012 年批准了基于HPV E6、E7 mRNA 的Aptima HPV 检测方法，但至今在临床应用不广。

2013、2016年美国癌症学会（ACS）、美国阴道镜检查与子宫颈病理学（ASCCP）、美国临床病理学会（ASCP）等多家学会发布的专业指南［8⁃9］建议，21岁以下女性不应进行子宫颈癌筛查，21～29岁女性采用细胞学筛查，30～65岁女性应用细胞学检查和HPV检测的联合筛查（阴性者以5年作为筛查间隔时间），而且仍强调以联合筛查为主。

近年来，欧洲及其他地区的多项研究探讨了以高危型HPV作为初筛方法并与液基细胞学筛查进行对照，均证实高危型HPV检测较细胞学筛查有更高的敏感度和高级别子宫颈病变的检出率。

英国的1项研究［10］报道，在2013年5月—2014年12月间，基层医疗单位共对578 547例妇女进行了子宫颈癌筛查并随访3年，其中183 970例（32%）行高危型HPV检测，结果显示，高危型HPV检测检出CINⅢ、子宫颈癌的敏感度较细胞学检查分别提高约40%、30%，随访3年后发现高危型HPV筛查妇女的高级别子宫颈病变的发生率较液基细胞学筛查者显著下降，提示，高危型HPV检测作为人群子宫颈癌筛查的初筛方法是可行的，并支持延长筛查间隔时间至5年。

1项涉及多个国家的大样本量研究的荟萃分析［11］显示，13年间（1992—2015年）共14万例妇女（20～70岁）接受了子宫颈癌筛查，结果显示，HPV检测（HC-Ⅱ技术）、巴氏染色、液基细胞学检查检出CINⅡ+的敏感度分别为89.9%、62.5%、72.9%，特异度分别为89.9%、96.6%、90.3%。提示，HPV检测很少漏诊CINⅡ+的病例，但会导致过度转诊，虽然如此，HPV检测为阴性的结果要比细胞学检查为阴性的结果更可信，因为细胞学检查可以呈假阴性，漏诊病变的可能性更大；但从特异度上来说，细胞学检查有其优势。

随着HPV分型检测作为初筛方法的应用，引发了新的子宫颈癌筛查模式，其中最为突出的为筛查妇女的自取样子宫颈癌筛查模式［12］，从国内、外已经进行的研究看，该模式在提高筛查覆盖率、方便受筛查者等方面显示了良好的应用前景。另外，需要注意的是，少数子宫颈癌检测不到HPV阳性。瑞典的资料表明，在子宫颈癌中19.4%的患者HPV阴性，高危型HPV阳性患者更有可能发生于较年轻患者［13］。我国的资料显示，来自中国9 个地区的718 例子宫颈腺癌患者中，只有75%（33%～100%）HPV阳性［14］。

应该强调的是，随着HPV疫苗的应用，在没有前瞻性研究数据之前，即使使用了疫苗，仍需按照常规定期进行子宫颈癌筛查［15］。

三.中国的子宫颈癌筛查方法何去何从

在20世纪50年代，细胞学检查由北京协和医院的杨大望教授引入了中国；20世纪70年代，中华医学会组织了16个省市的21万例妇女进行子宫颈癌筛查，60%的子宫颈癌是通过巴氏细胞学检查筛查出来的。但在中国将细胞学检查作为子宫颈癌的初筛方法，面临着极大的挑战，如缺乏细胞学病理医师、细胞学检查的培训、国家质量控制和质量保证体系、细胞学数据登记等，但是细胞学检查作为1种不可缺少的分流或二次筛查的重要方法，还需要大力加强相关培训。

由于HPV 检测的稳定性和自动化程度的增高，我国越来越多的地区采用HPV检测作为子宫颈癌的初筛方法。但采用HPV检测作为子宫颈癌初筛的最大问题在于，我国目前有80余种HPV检测试剂，这些试剂（包括国外试剂）均缺乏在我国人群中证实其有筛查意义的临床数据。中国国家药品食品监督管理局于2015年11月发布的“HPV核酸检测及基因分型试剂技术审查指导原则”已明确要求，期待尽快得出HPV检测在我国人群中检测的意义。目前，已有近10种国产HPV检测试剂在临床应用中显示了其稳定性和在子宫颈癌筛查中的意义。另外，HPV检测试剂的价格昂贵，也影响了其在人群筛查中的应用。

根据我国国情，中华预防医学会公布了子宫颈癌综合防控指南［16］，中国优生科学协会阴道镜及子宫颈病理学分会（CSCCP）也提出了中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识［17］，均指出根据我国现状，目前采取多元化的筛查方案。

子宫颈癌的防治得到全球的高度重视。2018年5月19日，WHO总干事Adhanom发出总动员令“全球消除子宫颈癌危害”（http：//globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx）。他指出：如果我们不采取行动，到2030年子宫颈癌导致的死亡还会增加50%。子宫颈癌是最容易预防和治疗的恶性肿瘤之一，只要早期发现并有效处理，预防和早期治疗会非常具有成本效益。我们面临的挑战是确保世界上的所有女孩都接种HPV疫苗；并且让所有30岁以上的女性定期进行子宫颈癌筛查以及癌前病变的治疗；我们必须提高浸润性子宫颈癌早期诊断和治疗的可及性，并确保有需要的女性得到适宜的姑息治疗。

我国作为人口大国，国家统计局2014年的资料显示我国35～64岁女性约占2.78亿，是我国需要常规接受子宫颈癌筛查的目标人群。当前，子宫颈癌筛查的覆盖率仍然不高。伴随我国进入了子宫颈癌HPV疫苗时代，子宫颈癌的防治在推进HPV疫苗接种的同时，应积极探索适合中国国情的筛查方法，加强规范管理，同时大力加强对相关医务人员的培训，提高筛查水平，这些均是迫在眉睫的问题。