EB 病毒相关性胃癌诊疗新思路：精准检测+免疫治疗

肿瘤资讯 2019-05-21 2497 评论

[导读] 来源：肿瘤资讯

EB 病毒相关性胃癌（EBV associated gastric carcinoma，EBVaGC）是一种具有独特临床病理学特征的胃癌分型，好发于男性，近端胃或残胃多见，约占胃癌总发病率的 10%1。随着精准医疗的不断发展，尤其是免疫治疗领域的新发现，使 EBVaGC 诊疗成为热点话题。

近日，在「2019 年长三角地区消化系统疾病病理学术会议」上，南京大学医学院附属鼓楼医院病理科主任樊祥山教授分享了 EBVaGC 诊疗的新进展，他指出：「胃癌具有发病率高、生存率低、异质性强等特点，因此，胃癌的精细化病理诊断尤为重要。其中，EBVaGC 患者平均生存率高于非 EBVaGC 患者，合适的 EB 病毒检测方法对于 EBVaGC 的诊断、预后及治疗具有重要意义。」 EB 病毒相关性胃癌诊疗新思路：精准检测+免疫治疗

EBER-ISH 检测是 EBVaGC 诊断金标准

EB 病毒（Epstein-Barr Virus）是一种常见的 4 型人类疱疹病毒。在人群中感染非常普遍，但多数无明显症状，长期潜伏在人体淋巴组织中，当机体免疫功能低下时，潜伏的 EB 病毒活化形成复发感染。EB 病毒感染与多种疾病相关，包括鼻咽癌，淋巴造血系统疾病和胃癌等。早在 1990 年就有学者在胃癌细胞中发现 EB病毒基因组2。直到 2010 年，世界卫生组织（WHO）消化系统种类分类将富于淋巴间质的癌列为胃癌单独亚型，其中约 80% 为 EBVaGC。2014 年，癌症和肿瘤基因图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）将胃癌分为四种亚型：EB 病毒感染型（Epstein-Barr virus positive）、微卫星不稳定型（microsatellite unstable，MSI）、基因组稳定型（genomically stable，GS）和染色体不稳定型（chromosomal instability，CIN）3。

研究显示，EBVaGC 的致病机制可能是由 EB 病毒通过口咽入侵淋巴系统进入 B 细胞，随后通过 B 细胞传播至胃上皮细胞。EB 病毒进入潜伏期后导致宿主基因组甲基化和细胞信号通路失调，异常的基因表达和被感染的胃上皮细胞的肿瘤微环境影响，最终导致肿瘤的发展。

相较于鼻咽癌和淋巴造血系统疾病EBV在潜伏感染时期表达产物不同，EBVaGC 是介于 I 型和 II 型之间的独特亚型，近一半的病例表达 LMP2A，但无 LMP1 的表达4，因此无法进行免疫组化方法检测。

樊祥山教授介绍道：「EBVaGC 在潜伏感染期表达EBNA1 和 LMP2，对原位杂交检测（EBER-ISH）非常敏感，但免疫组化方法可能失效。因此，选择合适的检测平台应当引起重视，原位杂交是检测 EBVaGC 中 EB 病毒的最可靠的方法。」

EBVaGC 诊断对于患者预后、治疗至关重要

研究发现，与非 EBVaGC 相比，EBVaGC 的预后相对较好5，6。在组织学上的形态上，EBVaGC 多伴有大量淋巴细胞浸润，而研究发现，浸润的淋巴细胞以 CD8+ 的 T 细胞为主，进展期可出现较多 B 淋巴细胞和浆细胞，提示 EBVaGC 对免疫治疗效果可能与激发识别肿瘤抗原的潜能相关。樊祥山教授指出：「与亚裔非 EBVaGC 患者数据相比，鼓楼医院 EBVaGC 患者的预后也明显更好。因此，EBVaGC 检测非常关键。」

在治疗方面，越来越多的研究证实，PD-L1 和 PD-L2 分子在 EBVaGC 肿瘤细胞上的表达量明显高于其他亚型的胃癌7，意味着 EBVaGC 可能会对免疫检查点疗法产生应答。2017 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准 Pembrolizumab 用于治疗不可切除或出现转移的、高水平微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的成人和儿童肿瘤实体瘤患者，此获批基于来自5项非对照、多队列、多中心，单臂临床试验，纳入 149 例 MSI-H/dMMR 患者，包括 9 例胃癌患者（用药后总体反映率ORR：56%，缓解持续时间 DOR：5.8~22.1 个月）。Pembrolizumab 临床 II 期结果显示对 EBVaGC 肿瘤临床获益显著。

此外，Anshuman 等8发现 EBV 阳性微卫星稳定（MSS）胃癌患者经过 PD-L1 抗体 Avelumab 治疗后产生了免疫应答，取得了很好的治疗效果。近期，韩国研究团队 Seung 等9发表在 Nature Medicine 上的研究首次临床证实了 EBVaGC 患者对免疫治疗的高度敏感性，EB 病毒阳性患者 ORR、特异性（SPC）和阳性预测值（PPV）均达到 100%。总结来说，PD-L1 与 EBVaGC 患者预后密切相关，可以认为是一个独立的预后因素。

樊祥山教授总结道：「2018 年美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌指南中提示肿瘤 EB 病毒状态可能是胃癌精准治疗的生物标志物10。精准检测是精准治疗的前提，EBER-ISH 检测对于 EBVaGC 患者诊断、治疗以及预后都至关重要。」

参考文献

1. Int J Oncol.2015Epub 2015

2.Burke AP et al. Mod Pathol 3: 377-380, 1990.

3.Nature, 2014, 513(7517):202-209.

4.张音洁王晰程, EBV相关性胃癌发病机制及治疗,肿瘤综合治疗电子杂志,2018, 4(4)

5.Kang B W et al. Annals of Oncology, 2015:mdv610.

6.Clin Endosc 2016;49:434-437

7.Nature, 2014, 513(7517):202-209.

8.Anshuman et al. JNCI J Natl Cancer Inst (2018) 110(3).

9.Seung TK et al. Nature Medicine 24,1449–1458 (2018).

10.NCCN Guidelines Version 2.2018 Gastric Cancer.