[导读] 编译整理：强子
乳腺外Paget病（extramammary Paget disease，EMPD）相对罕见，一般发生于外阴及会阴部，临床多表现为伴瘙痒的红色、淡红色病变。外阴原发的乳腺外Paget病绝大部分为绝经后白人女性，但亚洲及非洲女性也有报道。组织学上，外阴原发的乳腺外Paget病表现为表皮内非典型腺样细胞构成的肿瘤，但也可累及皮肤附属器。其中的Paget细胞单个或簇状散布于表皮的基底层及基底层上，但可累及表皮全层；部分病例可见真皮受累，且这种情况下患者预后不良。特殊染色黏液卡红阳性，免疫组化方面常表达CK7、CAM5.2、EMA，不表达黑色素细胞标记。
外阴乳腺外Paget病累及表皮全层时，形态学上可类似普通型高级别外阴上皮内瘤变（vulcar iintraepithelial neoplasm，VIN）。HPV相关普通型VIN诊断中，p16免疫组化已得到广泛应用。有趣的是，尽管外阴乳腺外Paget病与HPV感染无关，但文献报道有小部分外阴及肛周的乳腺外Paget病免疫组化中会有p16表达。
为进一步探索外阴原发乳腺外Paget病p16免疫组化的表达情况，美国克利夫兰医学中心（Cleveland Clinic）Gloria Zhang等人对该单位40例临床及免疫组化确诊的外阴原发乳腺外Paget病病例进行了相关研究，结果发表于国际妇科病理学会（International Society of Gynecological Pathologists）官方期刊《International journal of gynecological pathology》。
研究结果
40例外阴原发的乳腺外Paget病病例中，患者年龄46-82岁不等，年龄中位数65岁。34例病变位于表皮内、无下方真皮的侵犯；6例侵及下方真皮。真皮侵犯的程度从微浸润（<1mm）、至大体可见的结节（最大径28mm）不等。其中1例浸润性Paget病既有真皮间质浸润，又有阴道和宫颈的Paget样受累。所有病例均有随访，时间10个月至116个月不等，中位数38个月。其中21例（52.5%）出现了复发，复发的时间间隔为8-42个月不等，平均22个月。
40例外阴原发的乳腺外Paget病中，有36例（90%）免疫组化p16程度不等的阳性，4例（10%）阴性。阳性的36例中，局灶阳性者20例（55.6%），弥漫阳性者16例（44.4%）。局灶阳性病例中，着色的Paget细胞比例为30%以下，且阳性病例均为表皮内EMPD。弥漫阳性者有10例为表皮内EMPD，6例为浸润性EMPD。
表1. 外阴原发乳腺外Paget病免疫组化p16结果
原图1. 外阴表皮内原发乳腺外Paget病中，免疫组化p16局灶阳性实例：左侧为HE染色，右侧为免疫组化；上方为低倍观，下方为高倍观。
原图2. 外阴表皮内原发乳腺外Paget病中，免疫组化p16弥漫阳性实例：左侧为HE染色，右侧为免疫组化；上方为低倍观，下方为高倍观。图中可见95%以上的肿瘤性Paget细胞阳性着色，且主要为胞质着色，极少数细胞核也有着色。
作者进一步对Paget细胞中p16阳性定位的具体部位进行了分析，所有局灶阳性病例均为胞质着色；表皮内、弥漫阳性的病例中，几乎全部为胞质着色，仅极少数（<3%）有细胞核的着色。相反，浸润性乳腺外Paget病病例中阳性着色均为胞质及细胞核，且细胞核阳性比例自50%至95%不等，显著高于表皮内弥漫阳性病例中不足3%的细胞核着色比例。
原图3. 外阴浸润性Paget病中，免疫组化p16表达情况；图示两个病例，左侧HE染色可见病变累及真皮；右侧p16免疫组化示真皮内病变及表皮内病变均有弥漫性着色，且真皮内及表皮内病变中均有细胞核的着色，真皮内病变细胞核着色比例更高。
该研究中，有10例进行了高危型HPV RNA原位杂交检测，但结果均为阴性。这10个病例免疫组化中均为p16弥漫阳性，有6例为表皮内乳腺外Paget病，4例为浸润性乳腺外Paget病。
小结
本研究表明，外阴原发乳腺外Paget病免疫组化中大部分会表达p16，且着色模式不一。表皮内病例中，约1/3为弥漫着色；而浸润性病例中则全部为弥漫着色。本研究结果还提示，随着病变自表皮内、逐渐进展为浸润性时，p16的也从胞质着色、逐渐转变为细胞核同时有着色，这对外阴原发乳腺外Paget病疾病进展的病理机制研究可能有一定提示意义。
免疫组化检测p16，已广泛应用于HPV相关高级别鳞状上皮内病变的诊断，这也包括了普通型VIN。如前所述，乳腺外Paget病有时需与这类病变鉴别，且有研究称外阴乳腺外Paget病可与普通型VIN同时发生，这更凸显了本研究的意义。
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参考文献
Zhang G,Zhao Y,Abdul-Karim FW.P16 Expression in Primary Vulvar Extramammary Paget Disease[J].International journal of gynecological pathology ,2019.
DOI:10.1097/PGP.0000000000000602
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