2018年9月17日，人工智能大会在上海顺利举行，人工智能再一次成为人们研究的焦点。自21世纪以来，人工智能迅速发展并取得惊人的成就，医学是人工智能的重要领域，大致分为4个方面：机器人、医学图像分析、临床辅助诊断和治疗方案选择、药物研发，因此病理在人工智能应用上有广阔前景。病理医师借助显微镜观察玻片上的组织学和细胞学表现以确定病变性质，病理图片信息被保存在玻片上，无法与计算机和网络连接，造成信息传递困难，无法实现信息共享，病理医师阅片根据知识储备和临床经验诊断，存在一定的主观性，不能定量诊断。与传统的诊断模式相比，数字病理学的优势就显而易见，包括远程诊断、立即可用的档案病历、专家会诊、减少切片丢失、损坏以及褪色。我们对人工智能与病理诊断的进展进行介绍。

一、数字病理的诞生

数字病理，即组织切片数字化。真正标志着数字病理诞生的是一种辅助病理图像数字化的系统：全载玻片成像扫描（whole slide imaging，WSI）。WSI是一种现代数字系统和传统光学放大有机结合的技术，通过全自动显微镜和光学放大系统扫描采集获得高分辨图像，应用计算机对所获得的图像进行处理，最终将组织学切片转换为数字图像。整个过程涉及几个步骤：图像采集、存储和管理、注释以及查看或共享，可以在相对较短的时间内有效分析许多病理切片。目前我国数字切片已经广泛应用到病理教学（如南方医科大学临床病理联盟）、信息管理以及远程诊断方面（如91360数字病理远程会诊平台、华银远程病理会诊平台和遵义医学院附属医院远程病理诊断中心），这些平台建设已相对完善，远程诊断发展居于世界前位。

二、数字病理的现状

2017年9月，美国食品和药品管理局（FDA）批准了第1个WSI系统，2018年批准Philips IntelliSite病理解决方案（PIPS）作为第1个用于病理诊断的WSI方案。FDA的批准为计算成像的世界带来了令人兴奋的机遇和挑战。数字图像的质量和保真度影响着病理学家的诊断正确性和精准性。对于切片的数字化，重要的是要考虑光源、扫描时间、扫描故障率、图像分辨率、图像质量及形式。扫描时间会随组织大小、组织切片密度、放大倍数和多层扫描而增加，常规40倍单层扫描切片需6 min左右。有研究发现扫描失败率为13.1%，6.6%的切片需要2次以上的扫描。图像分辨率主要取决于放大倍数，目前本科室应用的扫描仪在40倍扫描情况下，用caseviewer软件打开观察，可在73倍内保持高分辨率。

数字切片应用于临床诊断主要存在以下挑战：第一，病理学家由于缺乏相关技术的培训或经验导致对WSI系统的不适，病理学家应用数字切片诊断比常规显微镜下诊断平均慢11 s。第二，需要增加运行扫描仪的技术人员，进行扫描准备工作和善后工作，准备工作包括修剪悬垂标签、修整切片以及胶水，以防止机械臂卡住（导致本科室扫描仪故障率最高的原因），善后工作主要是切片扫描出的数字图像需重命名，以便病理医师找到对应的病例。第三，WSI诊断尚未建立完整的体系，包括数字图像输出格式未标准化、云盘容量不足以应付临床工作量（数字切片平均容量5 GB）、数字诊断流程尚未明晰（病理学家如何创建和分发报告）等。

三、人工智能与肿瘤病理的研究进展

"人工智能"的正式提出可以追溯到1956年，从那时到20世纪90年代，人工智能基于若干挑战停滞不前。新近人工智能的进展归因于神经网络学派的进展，特别是深度学习广为使用的卷积神经网络。其工作流程大体分为：数据预处理-图像分割、特征提取、选择、分类、识别、结果输出。目前病理人工智能已用于乳腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、宫颈癌等疾病分析，应用范围主要是细胞核特征的检测和分割、疾病良恶性诊断、疾病分级、染色分析以及早期筛查。

对于开展人工智能工作的相关准备，包括以下几个方面：（1）计算能力方面：图像处理器是必备的，我国常用Titan 1080和Titan X，一般计算机配置即可，主要取决于训练数量、深度网络叠加的层数以及网络复杂度。（2）选择病例方面：训练集︰验证集=7︰3；若有测试集，则训练集︰验证集︰测试集=6︰2︰2，训练集标记数量至少100例，准确率须达95%以上甚至98%方有临床意义。（3）专业人员：标记人员需具备诊断病理的经验，能够标记出肿瘤区域以及细胞类别，原则上是多人标记较好，利于工作进展，但是我国病理医师工作量较大，标记人员往往稀缺，目前本科室开展的人工智能相关标记工作仅由3人完成。

1．人工智能在乳腺癌病理诊断中的应用：

乳腺癌是全球妇女中最常见的恶性疾病，近年来，早期诊断和更好的辅助治疗已经大大改善了患者的预后，组织病理学的诊断已经被证明是指导乳腺癌治疗的工具，人工智能在乳腺癌的筛查、前哨淋巴结癌转移等方面已取得显著的成就。Lopez-de-Ipina等首先提出基于HE切片将卷积神经网络应用于乳腺癌有丝分裂的计数。在第七届中国病理年会期间举办的2017病理图像诊断人机挑战赛上，罗氏诊断、四川大学华西医院病理研究室、成都知识视觉科技有限公司合作的辅助诊断乳腺癌的人工智能系统作为参赛选手之一，与10位资深病理医师同场竞技，人工智能以0.1分之差仅次于第1名。Cruz-Roa等采用了卷积神经网络检测整张切片图像上浸润性导管癌的存在，与手动标注的浸润性导管癌区域相比，阳性预测值为71.62%，阴性预测值为96.77%。Ehteshami等组织了2016年淋巴结有无乳腺癌转移的挑战（CAMELYON16），哈佛大学医学院和麻省理工学院使用了GoogleNet架构，曲线下面积为0.994，表明人工智能诊断病理切片可以与专业病理学家相提并论。另外，通过对浸润性乳腺癌免疫组织化学的检查来评估HER2的表达是乳腺癌诊断评估的关键部分，涉及患者治疗方案的选择，2016年在PathSoc大会上举行了基于人工智能的自动化HER2评分竞赛，综合成绩排名靠前的3种自动化评分系统与3名病理学家的诊断结果比较，结果不相上下，Team Indus（Stainsep）组综合评分为232.5分，而表现最好的病理学家为230.5分。事实上，高达20%的HER2免疫组织化学结果可能不准确，HER2的自动化免疫组织化学评分有望克服传统方法中存在的问题。自动评分方法不容易出现主观偏倚，并且可以提供精确的定量分析，这可以帮助病理学家获得重复度高的结论。人工智能对于乳腺癌分类、浸润程度估计、转移以及浸润性乳腺癌HER2的评估有较强的检测能力，可以作为病理学家诊断的补充，为患者提供治疗指导。但是人工智能检测结果相对单一，不能模拟病理医师的思维模式检测出如炎性病变等未经训练的分类或者多诊断，准确性的参照标准有待进一步细化。

2．人工智能在前列腺癌病理诊断中的应用：

前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，恶性程度可通过组织学分级进行评估，最常用的是Gleason评分系统，准确分期对于预后和治疗有一定的指导意义。Kwak和Hewitt提出了快速诊断前列腺癌的多视图提升分类方法，基于强度和纹理的特征进行分割，实现良性和癌症的区分。他们从美国国立卫生研究院的组织微阵列研究计划中采用了5种组织芯片，经训练及验证，测试中曲线下面积0.98（95%CI：0.97~0.99）。结果表明，多导视图提升分类可作为提高组织病理学诊断准确性和效率的工具，有望提高前列腺癌诊断准确率。Litjens等提出了对活检标本中前列腺癌的检测应用卷积神经网络，选择225个组织切片使用Olympus VS120-S5切片扫描系统进行数字化，并且所有切片均已注释，在测试集中人工智能的曲线下面积为0.99。以上结果表明，卷积神经网络可用于快速分析大型临床试验数据库以提取相关病例，或自动注释疾病区域以允许快速定量（如面积及直径）。2018年Källén等提出了深度卷积网络法，它是一个分阶段的22层网络，在分析小块图像时准确率为81.1%，对整个图像分类时准确率为89.2%，作为分析前列腺活检的半自动工具，能够将切片图像自动分类为良性和Gleason评分3~5分。因此，人工智能在前列腺病理诊断的良恶性分析上有很大潜力。

3．人工智能在宫颈癌病理诊断中的应用：

宫颈癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因，目前用于筛查宫颈癌的方法包括巴氏涂片和液基细胞学，耗时长且易发生人为错误。人工智能对于宫颈癌的应用较早的是对于癌细胞的辨认和分割，我国羽医甘蓝DeepCare公司研发的宫颈细胞涂片智能辅助筛查系统能够在1 min内自动对数字化的宫颈细胞涂片进行分析，检测切片中存在的可疑病变细胞，并为医师标出可疑细胞的具体位置及亚型。Song等在2014年提出了一种基于超像素和卷积神经网络的分割方法，用于宫颈癌细胞的背景、细胞质、细胞核的分割。实验结果表明，核区检测精度达到94.5%，人工智能有望用于宫颈初级筛查中自动化辅助阅读系统的开发，这种对于宫颈癌细胞的辨认进一步奠定了人工智能应用的基础。Al-batah等提出一种多重适应神经模糊推理系统的模型，能够将宫颈细胞图像分为3组，即正常、低级别鳞状上皮内瘤变（LSIL）和高级别鳞状上皮内瘤变（HSIL）。使用了500个单细胞图像（376个正常、79个LSIL和45个HSIL），其中80%的细胞用于训练，20%的细胞用于神经模糊推理系统测试。结果显示判读LSIL的准确性为92.6%，HSIL的准确性为93.7%，正常细胞达到最高准确度97.3%。因此，人工智能可作为细胞病理的辅助诊断识别宫颈上皮内瘤变，其在临床病理诊断中最具前途的运用领域当属宫颈细胞学的筛查。

4．人工智能在其他病理诊断中的应用：

胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，根据肿瘤的恶性程度分级，涉及患者的治疗方式以及预后生存期。Ertosun和Rubin通过组织2个模块化卷积神经网络组件来解决低级别胶质瘤（LGG）与多形性胶质母细胞瘤（GBM；Ⅳ级胶质瘤）自动分类以及肿瘤分级的确定问题。在验证任务中，对GBM和LGG分类的任务获得了96%的准确率。对LGG的2级和3级分类任务的分类准确率为71%。2018年Yoshida等探讨了胃活组织检查标本的切片图像的自动组织学分类，发现对于阴性活检标本，一致率为90.6%（1 033/1 140），但对于阳性活检标本，一致率小于50%。虽然有一定的局限性，但研究结果令人鼓舞。

四、人工智能病理诊断的缺陷

对人工智能的探索数不胜数，应用到临床的实例却鲜见，主要是因为准确率不足和假阳性率高。首先，病理不仅仅是简单的阅片诊断过程，还包括繁琐的制片过程，从标本固定、取材、石蜡包埋、切片到染色，每一步都需要严格的质量控制，才能产生一张理想的HE切片，如果切片质量不合格，势必影响数字切片扫描的清晰度，最终影响包括病理会诊、图像基本特征提取直至大数据的分析。其次，数字病理学将需要额外的工作流程、人员、设备和庞大的数据存储，因而需要强大的资金支持。再次，数字病理并未减少或消除病理切片的存储需要，整个工作流程变得更为复杂，同时无法赢得更好的经济效益。最重要的是，如果应用人工智能进行诊断并发生医疗纠纷，法律责任如何界定？谁对基于人工智能决策的行为或者使用人工智能程序犯错负责？

五、展望

病理图像的数字化为通过计算机图像分析提供更快速、可重复、更精确的诊断打开了大门。数字病理学是一种动态的、快速发展的基于图像的学科，它集合了对切片的数字扫描获得的病理信息的采集、管理和解释。数字病理学的目标不是接管病理学家的工作，而是提高诊断准确性，减少人为错误，并提高工作效率和可重复性。实现人工智能病理诊断还有漫长的路要走，但我们有理由相信，病理将走入人工智能时代，有人工智能辅助的病理医师将可以为患者提供更好的诊断及治疗指导。