GIST也有去分化（二）

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间质性肿瘤，其组织学表现和免疫组化极具特点。有小部分GIST会因去分化而表现为某些少见形态；该去分化过程可能是新生性（de novo）出现的，也可能是长期伊马替尼治疗后而出现。美国休斯敦卫理公会医院（Houston Methodist Hospital）病理专家Karakas针对这一问题在《Annals of Diagnostic Pathology》杂志专门做了介绍。为帮助大家了解相关表现并避免误诊，我们将该文中和诊断及鉴别诊断相关性强的部分编译介绍如下。

一．GIST简介

GIST是胃肠道最常见的间质肿瘤，目前认为该肿瘤起源于间质的Cajal细胞。其形态学表现一般相对均一，细胞异型性小、核分裂少，免疫组化表达CD117，而该蛋白由KIT基因编码。大部分GIST发生于胃部，其次为小肠、食管或直肠；阑尾及胆囊也有少数报道。当然，目前已明确GIST可以发生于胃肠道外，如肠系膜、盆腔、网膜、腹膜后等，这些部位的GIST应称之为“胃肠道外GIST”。 

少数情况下，GIST通过去分化的过程而表现出不同寻常的特点，具体可出现形态学和免疫表型方面的改变。这一去分化过程包括谱系特异性基因表达的丢失、特化组织向原始发生状态的退化（regression）。这一过程一般与肿瘤进展有关。2005年，Pauwels等人首先在GIST中引入了去分化的概念，将其定义为由经典型的、KIT阳性GIST突然移行为高级别、KIT阴性GIST，同时伴有原始肿瘤组织学特征的丢失。去分化在肿瘤复发及转移时的耐药中也有很重要作用。目前关于去分化GIST的报道主要有长期酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗后、以及与治疗无关的新生性去分化。

了解并熟悉GIST的去分化很有意义：一方面了解去分化时候的间变性表现、免疫组化CD117表达缺失，有助于避免误诊；另一方面早期诊断出GIST的去分化，可能会提醒临床加强治疗及处理力度。

二．GIST的形态学

GIST主要根据形态学特征进行分类。大部分（70%）为梭形细胞型GIST：肿瘤由梭形细胞构成，瘤细胞胞质稀少、嗜酸性，细胞核卵圆形；排列方式呈相互交织、境界不清的束状或旋涡状。细胞核相对均一，染色质分布均匀，核仁不明显，核分裂活性低。多形性极为罕见，但可出现于伴出血及坏死的区域。

图1. G IST的典型形态学表现：相对均一的梭形细胞，核仁不明显，无核分裂或核分裂活性低。

GIST其他的少见亚型还有上皮样（8%）、混合型（15%）等。上皮样亚型更多见于胃部及网膜。不论何种亚型，间质均可出现硬化、黏液样及胶原性改变。一般说来，GIST有3个重要特征：细胞形态均一、单型性，核分裂罕见，细胞核呈纺锤形。因此，细胞密度增加且伴显著多形性，有大量核分裂，细胞核呈细长表现时，应立即考虑到其他类型肉瘤的可能、以及去分化GIST的可能。 

GIST中的去分化成分罕见，形态学方面和经典的GIST显著不同，具体表现为间变性/多形性，细胞核异型性显著，核分裂活跃，出现坏死；可出现多核的肿瘤性巨细胞，但并非必需如此。

图2. 去分化GIST中的多形性表现及大量核分裂。

图3.去分化GIST中的大片坏死。

GIST中的去分化成分可表现为不同的组织学形式。Pauwels等人最初报道的3例去分化GIST病例中（2例为临床进展GIST，1例为伊马替尼治疗的GIST），表现为弥漫性上皮样或假乳头状上皮样生长，相对经典的梭形细胞型GIST来说，细胞更圆、细胞核呈圆形至卵圆形，胞质嗜酸性；这组病例中去分化的表现还包括免疫组化中KIT表达明显降低，甚至在复发肿瘤中可出现上皮标记及肌源性标记的异常表达。

图4. 经典型GIST中，CD117免疫组化为弥漫性强阳性（左），而去分化GIST区域CD117免疫组化则表达缺失、或显著减弱。

最近还有人报道了5例具有横纹肌母细胞分化的转移性GIST病例，其中的横纹肌母细胞区域形成两种不同成分：（1）细胞核圆形、卵圆形、空泡状的梭形细胞，局灶可见显著核仁，大量嗜酸性胞质，细胞拉长、形成蝌蚪状，类似胚胎性横纹肌肉瘤；（2）梭形细胞，混杂大而非典型细胞，偶见多核、多边形细胞，胞质显著嗜酸性，类似多形性横纹肌肉瘤。该组肿瘤中，伴横纹肌母细胞分化的肿瘤区域紧邻经典型GIST区域，免疫组化desmin、MyoD1、myogenin用于证实转移性肿瘤中的横纹肌母细胞分化。

图5. 伴横纹肌母细胞成分的GIST，瘤细胞胞核偏位，胞质嗜酸性。

图6. 免疫组化MyoD1，可见去分化GIST中的横纹肌肉瘤区域为细胞核阳性。

经典型GIST也可通过新生性去分化、或伊马替尼治疗后去分化为多形性肉瘤。组织学上，多形性肉瘤区域一般和经典型GIST成分之间出现突然转变，大体表现为灰白及淡红色区域。去分化区域细胞丰富，具有显著多形性，且常见核分裂。此外也常见坏死区。去分化区域为增生的梭形纤维母细胞、多核巨细胞、组织细胞及多形性细胞，免疫组化不表达CD117、DOG1、CD34。有些去分化GIST可表达CD34、而不表达CD117和DOG1。文献中有人报道了一例血管肉瘤样去分化表现的GIST，这种情况下可通过CD31免疫组化来证实有血管内皮的分化。 

需要注意的是，此前研究中，新生性去分化和治疗相关去分化之间的形态学表现未见明显差异；从临床角度来说，去分化的情况大多发生于转移性病变或复发性病变，但也有原发灶为经典型GIST、而转移至淋巴结和肝脏成分为去分化GIST的报道。

图7. A示细胞丰富的去分化GIST（上），与经典型GIST（下）之间突然移行；B与C分布示经典型GIST和去分化GIST的高倍观。

图8. 去分化GIST中，CD34可阳性（左）、而同时CD117阴性（右；图中散在肥大细胞阳性表达，可作为内对照）。

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参考文献

Karakas C,Christensen P,Baek D,et al.Dedifferentiated gastrointestinal stromal tumor: Recent advances[J].Annals of diagnostic pathology,2018.

DOI:10.1016/j.anndiagpath.2018.12.005