目的

探讨子宫内膜和卵巢同期原发性双癌（SEOC）患者的临床病理特征点及预后影响因素。

方法

回顾性分析2000年1月—2018年5月于中国医学科学院北京协和医院诊治并经病理检查证实的63例SEOC患者的临床病理资料，探讨SEOC的治疗及预后，并对影响SEOC患者预后的相关因素进行分析。

结果

（1）临床特点：63例SEOC患者诊断时的年龄为（48.3±10.0）岁，体质指数（BMI）为（23.4±3.7）kg/m2；首诊症状为异常子宫出血者占73%（46/63）；未生育者占30%（19/63），未绝经者占68%（43/63）。（2）病理特点：SEOC中的子宫内膜癌主要为低手术病理分期（Ⅰ期占90%）、低病理分级（G1～G2占81%），病理类型以子宫内膜样癌为主（占86%），浸润深度以无或浅肌层浸润为主（占81%）；SEOC中的卵巢上皮性癌（卵巢癌）主要为低手术病理分期（Ⅰ期占70%）、低病理分级（G1～G2占65%），病理类型以子宫内膜样癌为主（占62%），以卵巢单侧受累为主（占68%）。（3）治疗及预后：63例SEOC患者均接受了手术治疗，其中56例（89%）接受了包括腹膜后淋巴清扫在内的分期手术，57 例（90%）接受了术后辅助治疗。中位随访时间为48.0个月（2～176个月），随访期间内复发8例（13%），复发的中位时间为38.5个月，死于肿瘤复发者6例（10%）；SEOC患者的5年无进展生存率（PFS）为69%，5年总生存率（OS）为80%。（4）预后影响因素分析：单因素分析显示，淋巴脉管间隙浸润（LVSI）、卵巢癌为非子宫内膜样癌、卵巢癌手术病理分期高于Ⅰ期者的5年PFS更差（P<0.05），LVSI、SEOC中子宫内膜癌为高病理分级、SEOC中卵巢癌的手术病理分期高于Ⅰ期者的5年OS更差（P<0.05）；多因素分析显示，LVSI、SEOC中卵巢癌的病理类型和手术病理分期为影响SEOC患者5年PFS的独立因素（P<0.05），LVSI、SEOC中卵巢癌的手术病理分期是影响SEOC患者5年OS的独立因素（P<0.05）。

结论

SEOC患者通常较为年轻，多为绝经前女性，预后较好。LVSI、卵巢癌为非子宫内膜样癌以及卵巢癌手术病理分期高于Ⅰ期是影响SEOC患者5年PFS的独立因素，而LVSI与卵巢癌手术病理分期高于Ⅰ期是影响SEOC患者5年OS的独立因素。

讨论

尽管作出SEOC 的诊断需要符合严格的诊断标准[5]，但误诊也常有发生。近年来，高通量测序结果提示，大部分根据病理学标准诊断的SEOC实际上是子宫内膜癌或卵巢癌的转移。Anglesio等[7]通过深度靶向平行测序发现，11例符合病理学诊断标准的SEOC中有10例（10/11）存在克隆一致性，而Schultheis等[8]对15例SEOC的测序结果中仅有1例Lynch综合征相关的双癌其克隆起源不同，其余双癌的起源均存在克隆相关性。以上结果提示，传统意义的SEOC可能是“转移癌”。对此，研究者给出的解释是低级别的肿瘤细胞可能会从肿瘤组织中分离（失巢凋亡），并在严格的微环境指引下仅种植到某些特定部位，而无向其他器官播散的能力，这种现象称为“微环境限制”。与常见的淋巴或血行转移途径不同，这种“惰性播散”局限于特定器官，临床上可切除率高，因此，其预后较好。然而，目前关于SEOC的分子学研究成果有限，尚不能解释双癌的发生顺序和惰性播散的生物学基础，因而未被广泛应用于临床，因此，本研究中仍然采用组织病理学的诊断标准来定义原发性双癌。

一、SEOC的临床病理特点

本研究中，SEOC 患者诊断时的平均年龄为48.3岁，比单独发生子宫内膜癌或卵巢癌的时间更早；而按双癌的病理类型分组后，发现EEC/EOC组患者诊断的平均年龄显著低于存在其他病理类型的患者，这与既往文献报道的结果[9-10]是一致的。肥胖是子宫内膜癌发生的高危因素之一。本研究中，SEOC患者的平均BMI为23.4 kg/m2，明显低于Jain等[11]报道的28.6 kg/m2。两者结果不一致的原因，可能是由于北美洲和亚洲人群本身BMI基线存在差异，也可能为不同致病机制导致双癌的发生。既往的研究显示，2/3的原发性双癌患者为绝经前女性，并且40%的患者未生育[9-10]。而最近Jain等[11]的研究显示，双癌均为子宫内膜样癌的患者中未经产者的比例显著高于其他类型。本研究中，30%的SEOC患者未生育，但EEC/EOC组未生育的比例与非EEC/EOC组比较无显著差异。另外，本研究中，SEOC的常见临床表现为异常子宫出血（73%），其次为腹痛或腹胀（16%），这与文献报道的结果[9]一致。另外，本研究还发现，EEC/EOC组与其他类型SEOC（即非EEC/EOC组）相比，首发症状表现为异常子宫出血者更为常见。

二、SEOC的治疗及预后

虽然在SEOC治疗中初始手术已被广泛接受，然而术后辅助治疗的作用仍然存在争议。在考虑SEOC患者术后是否接受辅助治疗时，通常基于两个部位的肿瘤是否存在各自复发的高危因素[12]。Chiang等[13]的研究显示，术后辅助治疗对SEOC的预后没有影响；而Jain 等[11] 通过对单中心43 例SEOC患者的生存分析发现，术后接受辅助治疗的患者预后更差，但差异无统计学意义。本研究的生存分析也显示，术后辅助治疗并不是影响SEOC患者预后的独立因素。必须注意的是，以上研究均未根据手术病理分期进行进一步的亚组分析，由于术后接受辅助治疗的患者多并发晚期卵巢癌，且病理类型多为非子宫内膜样癌，这部分患者本身的预后就更差，因此，SEOC术后辅助治疗的作用会受到这些混杂因素的影响。本研究中，6例术后观察者均为Ⅰa期子宫内膜样癌和Ⅰa期卵巢癌，与之具有相同分期但接受术后辅助治疗者有8例，但由于这8例患者在随访期间均未发生复发与死亡，因此未作进一步的亚组分析，这部分患者是否会从术后辅助治疗中获益？仍需要更大样本量的研究来确定。既往文献报道，SEOC 患者的复发率为11.6%～33.3%[3,11,14]；本研究中，63例SEOC患者的复发率为13%（8/63），这8例复发患者均为术后接受辅助治疗者，其子宫内膜癌均为Ⅰa期而卵巢癌8例中6例为Ⅲ期。但由于本研究的中位随访时间为48.0个月，部分患者的随访时间不足4年，因此，延长随访时间复发率可能会更高。

SEOC 诊断时通常多为早期，因此预后较好。研究显示，SEOC患者的预后与单发子宫内膜癌患者的预后相当[12]。本研究中，63例SEOC患者的5年PFS和5年OS分别为69%和80%，与Song等[3]的研究结果基本一致。关于SEOC的预后影响因素，各研究报道的结果不一。Song等[3]认为，治疗前血清CA125水平与卵巢肿瘤分期是影响PFS和OS的独立因素。Jain等[11]研究结果则显示，LVSI与低分化的卵巢癌患者的预后不良。Solmaz等[15]研究提示，疾病早期与满意的肿瘤细胞减灭术是影响PFS的独立因素，LVSI、疾病早期以及满意的肿瘤细胞减灭术是影响OS的独立因素。本研究中，未发现术前血清CA125水平与SEOC患者预后之间存在显著相关性，考虑可能与患者数量有限相关，未来更大样本量的研究可能会出现显著性差异。本研究发现，LVSI与SEOC中卵巢癌的手术病理分期是影响患者5年PFS 和5 年OS的独立因素，这与Song等[3]的研究结果一致。此外，本研究还发现，SEOC中卵巢癌的病理类型也是影响患者5年PFS的独立因素，卵巢癌的病理类型为非子宫内膜样癌患者的5年PFS更差。提示，LVSI、SEOC中卵巢癌的病理类型和手术病理分期可能为SEOC患者提供更加精准的预后预测信息，从而更有利于临床医师开展个体化治疗。

本研究的主要局限性为病例数量有限、回顾性研究限制了对一些病历资料的收集、部分患者随访过程中失访以及未行分子学检测来进一步证实SEOC诊断等。但本研究仍是目前国内关于SEOC临床病理特点及预后影响因素分析的大样本量的单中心回顾性研究，研究结果无疑为SEOC患者预后的预测提供了重要的临床参考信息，未来对SEOC中的子宫内膜和卵巢肿瘤的分子学分析可能为如何确定是否为原发性双癌提供更多的证据。