[导读] 淋巴瘤的病理诊断，是很多病理医师的“痛”。一方面病理分类复杂，另一方面临床及组织学表现变化万千，使得很多病理医生望淋巴瘤而兴叹。我国淋巴瘤的病理诊断经历了哪些变迁？如何提高淋巴瘤病理诊断的准确性？医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院朱雄增教授，北京大学第三医院高子芬教授、北京大学肿瘤医院李向红教授和复旦大学附属肿瘤医院李小秋教授就相关问题进行了分享。
复旦大学附属肿瘤医院病理科朱雄增教授
医脉通：在您从医的这些年里，我国淋巴瘤病理诊断的发展经历了哪些变迁？朱雄增教授：我从1976年到现在已经从事了40多年的病理工作。70年代刚开始进行淋巴瘤病理诊断的时候，可选择的手段非常少，主要依靠病理切片简单的区分是霍奇金淋巴瘤还是非霍奇金淋巴瘤，同时治疗手段也十分有限。自80年代起引进了免疫组化等新技术，可以区分B淋巴细胞、T淋巴细胞以及自然杀伤（NK）细胞，将淋巴瘤进一步分类，提高了病理诊断的准确性。但是当时淋巴瘤缺乏有效的治疗手段，进一步区分因淋巴瘤的类型对临床帮助不是很大，因而临床医生对病理诊断要求不高。
随着分子生物学的发展，新的治疗方法层出不穷，到了90年代末，淋巴瘤的治疗逐渐从传统的化疗、放疗过渡到了靶向治疗。利妥昔单抗(美罗华)的出现开创了淋巴瘤靶向治疗的先河。临床医生对病理诊断的要求也越来越高，不仅要判断出良恶性，还要确定不同的类型和亚型以便选择合适的治疗方案。例如淋巴瘤的类型存在地区和种族差异，滤泡性淋巴瘤在国外比较常见，我国最常见的淋巴瘤类型是弥漫性大B细胞淋巴瘤，82%为非生发中心型。不同病理类型和分期的淋巴瘤,从治疗策略和预后上都存在较大差别。
后来我们针对淋巴瘤的分型和治疗进行了全国的流行病学调查，统计了22家医院病人的情况。由于不确定病理诊断治疗方案的准确性，我们5位专家组成了小组，花了近一年的时间，利用周末一家一家医院核对数据。我们发现各个医院质量参差不齐，符合率较高的医院能达到90%，差的大约80%。我们对这些医院进行了纠正了以后，基本搞清楚了国内淋巴瘤的流行病学现状。
淋巴瘤是分类最为复杂的肿瘤之一，2017修订、最新的WHO分类将淋巴瘤分为80多种类型，不仅如此，随着研究的深入，我们发现不同类型的淋巴瘤生物学机制也不同，每种类型的形态变化又非常广泛。同样是大B细胞淋巴瘤，在不同的部位细胞的起源不一样，免疫分子表型也不一样。因此，淋巴瘤的病理诊断除了要与临床相结合以外，还要结合免疫组化以及必要的一些分子检测，例如现在特别热的PD-1/PD-L1。
PD-1抑制剂已尝试应用于淋巴瘤治疗，但还处于早期探索阶段。国内有研究发现一部分患者PD-1抑制剂疗效不理想的原因是还存在与其他不同基因突变和/或表观遗传学相关改变。所以说，临床治疗必须结合病理诊断才能提高患者的疗效。
总体来说，这40多年我一直关注淋巴瘤领域，淋巴瘤的治疗也在不断进步，现在淋巴瘤的五年生存率跟四十年前相比翻了不止一番，有些类型的淋巴瘤五年生存率甚至可以达到90%，是治疗效果最好的恶性肿瘤之一，这背后离不开基础研究、病理诊断以及临床研究的支持。同时，我们也在开展患教宣讲工作，让患者了解肿瘤可防可治，增强了患者治疗的信心。
北京大学第三医院高子芬教授
医脉通：结合您的临床经验，请您谈谈如何提高淋巴瘤病理诊断的准确性及淋巴瘤的病例诊断有何新思路？
高子芬教授：病理诊断是淋巴瘤诊断的" 金标准 ",提高病理诊断的准确性,我们病理医生需要从以下几个方面努力：
第一，病理医生的成长需要若干年的经验积累，必须要有扎实的病理学基础，掌握各个系统的病理学特征，才能与淋巴瘤更好地鉴别。因为淋巴瘤是一类全身性疾病，除了毛发、指甲外,全身有淋巴组织或无误淋巴组织的部位都有可能发生淋巴瘤，因此各个系统的疾病都要有所了解，才能更好的与淋巴瘤鉴别。
第二，病理医生要学会充分获取临床信息，临床医生与病理医生交流的不充分也会导致诊断困难。病理医生在诊断的过程中需要鉴别诊断，临床信息越详细可靠,病理诊断就越准确、及时。
第三，病理标本的获取需要根据患者的病情来决定，哪些病人需要获取标本？以及通过什么途径来取标本？是穿刺？还是活检？或者是内镜标本，需要与患者及临床医师很好地沟通。
第四，病理医生要熟悉淋巴瘤的分类，同时也要掌握辅以的技术(包括免疫组化、分子病理等)。血液肿瘤的诊断，不单只依靠病理形态、免疫组化，流式细胞分析技术、遗传学检测技术等新技术都对淋巴瘤的准确诊断提供很大的帮助。比如很小的标本，经福尔马林处理之后，会出现不同程度抗原的丢失，出现标记的假阴性，或者抗原发生平移而错位表达。而流式细胞分析技术分析速度快、精度高、准确性好。当然，分子检测结果还是要结合病理形态学及免疫表型综合分析给出最终诊断。
所以一个好的淋巴瘤的病理专家或者血液肿瘤专家，知识面不仅要广，而且要不断地学习，在实践中积累经验，多看多交流。
去年年底我们与世界华人检验与病理医师协会共同申请了一个关于血液病理的新项目，我们想向美国等西方国家学习把形态学涂片、流式细胞分析、蛋白标记以及遗传学信息结合在一起综合分析。例如，髓外的标本表现出一种特点，而在骨髓的标本表现出的是另外一种特点，包括免疫表型可以明显差异或完全不同的细胞分化，如果单纯一个技术给出的诊断会导致临床制定治疗方案的差异，我们已经有不少这样的教训。我认为已经到了必须整合淋巴瘤或血液肿瘤病理诊断的时代，尤其是标本越取越小的情况下，我们需要更多的技术来弥补病理材料不足的现实。
所以我们准备启动血液疾病检验和病理的多学科诊疗(MDT讨论)活动，每季度举行一次，从病例入手，检验科医生、病理科医生、遗传学医生、血液科医生和肿瘤医生等都参与进来。我们想通过这样的活动形式，一方面提高诊断的准确性，同时不同领域的医生可以跨界学习，取他人的长处来弥补我们病理医师自己的短板，这样对患者的治疗更有帮助。
北京大学肿瘤医院病理科特聘专家李向红教授
医脉通：我们经常把病理科医生称作医生的医生，淋巴瘤的诊断非常复杂，请结合您的经验，谈谈病理医生怎样与临床更好的结合？
李向红教授：病理医生的首要任务是根据显微镜下淋巴组织的形态学得出初步诊断，并结合临床表现、免疫表型、分子生物学标志物以及遗传学等进一步诊断与分型。
年轻的病理医生要非常注意获取临床信息，培养自己的诊断思路。像我们已经有多年临床接触经验，当遇到一个18岁颈部淋巴结增大的女孩，我首先会考虑常见的几种疾病。如果碰到疑难病例，我会及时跟临床医生联系沟通，帮助我们鉴别诊断。
另外与临床医生的联系也会让他们更加理解病理诊断的困难。临床医师总是希望报告出得越快越好，但是对于病理医生来说，诊断的准确性应该是第一位的。在病理诊断中，病理学特征较典型的淋巴瘤类型通过第一步的HE染色切片读片就能被基本确定，对形态学特征不明显的疑难复杂病例则需要采取免疫组化染色以及分子病理检测等措施，因此耗时也会明显延长。
复旦大学附属肿瘤医院李小秋教授
医脉通：结合您的临床经验，请您谈谈如何提高淋巴瘤病理诊断的准确率以及病理诊断有哪些创新性的发展？
李小秋教授：淋巴瘤的病理诊断主要依据世界卫生组织（WHO）对各类淋巴组织肿瘤的定义及其制定的诊断标准。WHO分类认为不同类型或亚型的淋巴瘤在其临床表现、形态学、免疫表型以及遗传分子学等方面各自具备独特的特征。
临床信息包括患者的流行病学特点、临床表现、治疗反应以及结局，不同类型的肿瘤患者，通常具有不同的临床特点，了解这些临床信息有助于淋巴瘤的诊断。
组织学形态学是淋巴瘤病理诊断的基础，不同类型的淋巴瘤，从肿瘤生长模式到细胞形态都不尽相同，例如：滤泡性淋巴瘤通常呈现明显的滤泡或结节状生长方式，非特殊类型的弥漫性大B细胞淋巴瘤则是由相对单一的大到中等大的B细胞弥漫增生而构成，而霍奇金淋巴瘤则以炎症性小细胞背景中散在分布肿瘤性大细胞为特征。
免疫表型则是淋巴瘤诊断不可缺少的依据。淋巴瘤本质上是一类免疫细胞肿瘤，所以它和正常的淋巴细胞一样，会有一些标志性蛋白在细胞膜、细胞质和细胞核里表达，此外，遗传学改变也会导致某些肿瘤基因的异常表达，如果我们能够通过免疫组化染色或流式细胞检测这些技术检测这些蛋白或者标志物的表达状况，就能了解肿瘤起源细胞的细胞系（B细胞还是T细胞）以及淋巴瘤的具体类型。
最后，分子遗传学改变是部分特殊类型淋巴瘤和疑难病例的确诊依据。我们知道，淋巴瘤和其他实体瘤一样，某种意义上也算是一大类基因病，很多淋巴瘤亚型存在特征性的遗传学改变，我们可以把这些遗传或分子层面的变化作为标志物来加以检测，从而帮助诊断。例如：绝大部分的套细胞淋巴瘤病例存在CCND1/BCL1基因断裂，我们就可以通过检测该基因有无断裂，对那些免疫表型不典型的病例加以确诊。间变性大细胞淋巴瘤可能存在ALK基因、DUSP22基因或P63基因断裂重排，而且不同基因重排的患者预后也不一样，检测这些异常不但有助病理医生作诊断，还能帮助临床医生判断疾病预后，某些遗传性异常（例如：ALK）还能针对性地选择靶向药物加以治疗和干预。
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