作者：青海涛

来源：消化专家青海涛大夫

GNET的概况

在二十世纪早期，人们已经注意到神经内分泌肿瘤（NETs）由人体许多器官中的弥漫性神经内分泌系统细胞产生。随着诊断技术的改进，包括内窥镜检查，放射学检查和意识提高，胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）的发病率逐渐增加。在过去的40年中，GEP-NET的年龄调整发生率稳步上升，西方国家的变化大约为3至5倍，尤其是胃肠道（GI），直肠和胃神经内分泌肿瘤（GNETs）增加最多。不同国家GNET与所有GI-NET的比例从11.9％到23％不等，美国增加了近10倍；在英国男性增加了23倍，女性增加了47倍。在台湾，对癌症登记数据库的分析显示，胃被评为新诊断的全身NETs中第三大最常见的部位。此外，GNETs是胃息肉样病变的前5位流行病学组织之一。如今，在没有临床症状的情况下，越来越多的GNET被内镜检查偶然诊断出来。因此，了解这种新发疾病的临床表现和管理非常重要。

GNET的分类

GNET分为3个亚组，临床表现和预后不同。I型和II型GNET通常是女性优势，多个，小尺寸（<10~20 mm），近端定位，分化良好WHO分级G1和G2，仅限于粘膜和粘膜下层，并伴有高胃泌素血症。

I型是GNET的主要亚型，可能与慢性萎缩性胃炎有关/自身免疫性胃炎伴有恶性贫血，幽门螺杆菌感染和更高的胃内pH水平，

而II型可能与多发性内分泌肿瘤（MEN）-I，Zollinger-Ellison综合征（ZES）和胃内胃酸过多有关。 I型和II型预后良好，肿瘤相关死亡率低于10％。

III型GNET代表第二种常见类型，其表现为侵袭率高于50％且肿瘤相关死亡率高于大约25％到30％。一些人主张将III型肿瘤细分为2组（III型和IV型），其中III型GNET是散发性无功能的，IV型肿瘤是低分化的非肠嗜铬细胞（ECL）起源的。 III型和IV型肿瘤通常是单发的，大于20 mm，位于胃的任何区域，侵入任何深度的胃壁，胃泌素非依赖性和男性为主。

近期台湾地区针对胃神经内分泌肿瘤研究

胃神经内分泌肿瘤（GNETs）是具有不同生物学特征的异质肿瘤组。本研究旨在调查多中心登记中内镜诊断和治疗后GNET患者的临床特征和结果。 2010年1月至2016年4月期间，在台湾从17家医院招募了组织学证实的GNET患者。回顾性收集临床，实验室，放射学，内镜，病理学数据，治疗策略，随访期和存活期。招募了187名（107名女性，80名男性）患者。调查GNET患者的临床特征和评估结果。相关文章发表在Medicine (Baltimore). 2018 Sep; 97(38): e12101，该研究提示GNET的治疗策略应根据分级、大小、侵袭性和淋巴结转移风险来决定。治疗性内镜切除对于小于20mm的G1 / 2病变是可行的，并且限于没有淋巴血管侵入的粘膜/粘膜下层。

该研究的临床资料

在2010年1月至2016年4月期间，从台湾的17家医院招募了组织学确诊的GNET诊断患者。填写统一案例记录文件的医生回顾性地收集数据。世卫组织2010年分类系统用于分化分级。临床分类基于以下标准：

I型GNETs是（i）没有MEN-ZES证据; （ii）阳性抗壁细胞抗体;或者（iii）基于内窥镜检查或组织学的ECL细胞增生或胃萎缩的存在，或（iv）在没有自身抗体或ECL细胞增生的证据的情况下高胃泌素血症（> 450pg / mL）的证据;

II型GNET是存在I型多发性内分泌肿瘤（MEN-I）或ZES的那些;

III型患者不符合I型和II型标准。

在这项在台湾进行的回顾性多中心研究中，描述了GNET的临床转归、诊治方法和预后。大多数GNET属于G1和临床分类I型，其与女性优势，较小的尺寸，胃中的近端位置和相对最佳的结果相关。 G3或III型GNET主要为男性，体型较大，可能位于远端，预后较差。内镜切除术，包括改良的EMR或ESD，可用于小于10mm的GNET的治愈性治疗，尽管分级和G1 / G2肿瘤的大小在约11和20mm之间，没有淋巴血管侵犯并且限于粘膜和粘膜下层。 G3大于20 mm的肿瘤存活率最高，应考虑采取积极治疗。男性、深部侵袭、淋巴结和远处器官转移与预后较差有关。

GNET的内镜特征

随着内窥镜检查对许多胃肠疾病的广泛使用，越来越多的GNET被认为是罕见的疾病。根据大量国家组织病理学或内镜检查数据库的研究，大约3.3％的胃息肉样病变属于NETs，一般人群的患病率约为0.06％。有时很难与非肿瘤性胃癌相鉴别。息肉虽然可以发现窄带成像系统下的一些典型的放大内镜特征（中央凹陷，没有pit，扩张的深棕色上皮下血管有螺纹样毛细血管）。 

胃神经内分泌肿瘤的内镜特征。 A）白光成像内窥镜下胃网的充血表面粘膜。 B）息肉样肿瘤中央部分褐色变色。 C）在放大内窥镜下使用窄带成像系统，没有pit的中央凹陷，黑褐色上皮下血管和毛细血管螺旋形。 NET =神经内分泌肿瘤。

台湾地区GNET的临床病理特点

 GNET可分为良好和低分化的肿瘤，并细分为继发于过量胃泌素刺激（I型和II型，主要是分化良好的）和散发性肿瘤（III型，良好或低分化）继发的ECL细胞增生引起的肿瘤。 一些研究提倡将III型GNET细分为2组（III型和IV型），这两组均为胃泌素非依赖性非ECL细胞来源，其中III型肿瘤是散发性无功能，IV型肿瘤分化差或来自促肾上腺皮质激素，血清素细胞或混合内分泌 - 外分泌病因。然而，将III型细分为2个亚型几乎没有临床意义，因为预后很差并且III型和IV型GNET的处理相似。

I型肿瘤占GNET的约70％至80％，可能与幽门螺旋杆菌相关性胃炎，慢性萎缩性胃炎，自身免疫性胃炎和恶性贫血有关。I型GNET中发现更多女性大多数研究，包括台湾的研究（女性64.8％），但在日本进行的一项亚洲多中心研究显示男性占优势（男性占53.7％）。通常，I型GENT是多发性的，在胃部近端位置并且与幽门螺旋杆菌感染相关。但是从亚洲数据来看，日本回顾性多中心研究显示I型GNET中单独比例较高（53.7％），这与台湾的研究相似（72.5％），而I型GNET中幽门螺杆菌感染的阳性率高于其他类型（日本研究24.4％，台湾的35.9％）。似乎不同国家的流行病学数据不同，了解不同地区临床表现的差异非常关键。在台湾的研究中还发现III型GNET更常见于男性，年龄更大，体积更大，更常见于胃部远端位置，胃壁侵入更深，淋巴结转移的风险高于I型和II肿瘤。在台湾的研究中，只有1例患有MEN-I的II型病例。这名患有II型GNET的年轻女性患者在整个胃部具有多个尺寸小于10mm的息肉样肿瘤，具有分级G1，粘膜下层浸润但无转移。她的血清胃泌素水平为986 pg / mL，她接受了多次息肉切除术，结合生长抑素类似物治疗，病情稳定。因此，I型和II型GNET比III型肿瘤具有更好的结果。

与其他组织学类型的胃息肉样病变相比，GNETs与年龄，女性和胃萎缩的关系更为密切来自全国癌症登记处的另一份报告也发现GNET在所有胃恶性肿瘤和胃肠道中的比例NETs分别从0.3％增加到1.77％，从2.4％增加到8.7％。在来自不同国家的流行病学数据中，GNET与所有胃肠道NET的比例从大约11.9％到23％不等。在台湾，癌症登记数据显示在人体其他器官中胃是第三位（7.4％）最常见的NET好发部位。

GNET治疗方式的选择：谨慎评估转移风险

与传统的癌症相比，NETs被认为是生长缓慢和恶性潜能更低。因此，保守的管理策略而非外科手术干预是首选。此前，欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）和国家综合癌症网络（NCCN）指南建议对仅限于粘膜和粘膜下层的小于10 mm的病灶进行简单监测。对于大约10到20 mm之间的局部病变NCCN指南也提出了每6至12个月至10年的高胃泌素血症，观察和调查。然而，一些研究者主张使用内窥镜切除技术切除所有可见病灶，尽管其尺寸大小，包括通过活检钳移除，EMR，ESD或者全层切除装置。迄今为止，没有随机数据比较积极的内窥镜方法与更保守的策略，台湾认为恶性潜能不能仅通过大小和侵袭性来预测，而是临床分类（是否存在高胃泌素血症）和WHO分级对治疗策略的决定也至关重要。即使是III型G NETs具有较高的转移性疾病风险，内镜下切除术只能用于局限于粘膜下层的G1分级，小于10 mm，切除标本中无淋巴血管侵犯。台湾的研究中不同大小和分级的GNETs的LN转移率如表2.2所示。尽管分级不同，但没有患有肿瘤小于10 mm的患者有淋巴结或远处器官转移。在肿瘤大小在约11和20mm之间，LN转移率与侵袭深度密切相关。有1例（7.7％）G1患者和1例（25.0％）G2患者，肿瘤大小在11至20毫米之间，有LN转移，并有固有肌层浸润。对于大于20 mm的患者，LN和远处器官转移率与分级严重程度的比例增加。因此，台湾建议内镜切除术用于小于10 mm的GNET治疗，尽管分级和G1 / G2肿瘤大小在11到20 mm之间，前提是切除的标本中没有发现淋巴血管侵犯，并且浸润深度局限于粘膜和粘膜下层。

研究局限性

这项研究有一些局限性。首先，由于回顾性研究设计，有许多缺失的数据和诊断检查和管理方法，特别是内窥镜切除方法，没有标准化。一些小的病变是通过内窥镜活检而不怀疑NET的组织病理学诊断，并且在监测内窥镜检查中无法识别一些没有R0的病变。其次，所有的病理数据都是基于医疗记录审查，并且没有对每个样本进行集中的病理学审查。然而，每个研究医院的病理学家使用WHO 2010标准进行NET诊断。最后，尽管多中心注册，案例编号仍然很小，特别是当只有1个案例归类为II型GNET时。此外，随访期很短，本研究无法揭示长期结果。

结论

总之，这项研究是台湾第一个评估GNET临床表现，管理方法和结果的多中心研究。台湾提出了标准化的检查和治疗建议。值得大陆的临床医生关注。

胃NET的诊断和治疗策略模式图

虚线描绘了替代治疗策略。 *每6至12个月进行一次内窥镜检查。 APA =抗壁细胞抗体，抗IFAb =抗内因子抗体，CAG =慢性萎缩性胃炎，CgA =嗜铬粒蛋白A，CECT =对比增强计算机断层扫描，EUS =内镜超声检查，EMR =内镜下粘膜切除，ESD =内镜黏膜下剥离术，FTR =全层切除术，GC =遗传咨询，GNET =胃神经内分泌肿瘤，5-HIAA = 5-羟基吲哚乙酸，H＆E =苏木精和伊红染色，iPTH =完整甲状旁腺激素，LymVas =淋巴血管侵犯，M =黏膜; MCV =平均红细胞体积，MEN-I = I型多发性内分泌肿瘤，MP =固有肌层，MRI =磁共振成像，NET =神经内分泌肿瘤，PET =正电子发射断层扫描，SSA =生长抑素类似物，SM =粘膜下层; TH =甲状腺激素，ZES = Zollinger-Ellison综合征。

参考文献

WorldJ Gastroenterol  2016 August 14; 22(30): 6817-6828

WorldJ GastrointestEndosc  2015 April 16; 7(4): 346-353

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EndoscopyInternational Open 2016; 04: E1136–E1139

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Medicine (Baltimore). 2018 Sep; 97(38): e12101

作者简介 

青海涛

南方医科大学南方医院

消化内科 副主任医师

日本京都医科大学、NTT关东病院、千叶癌中心访问学者

擅长：

内镜微创手术（ESD/EFR/STER/POEM）

门诊时间：周二、三下午，预约电话020-61641888

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