外周神经母细胞性肿瘤(peripheral neuroblastic tumors，pNT)是一类起源于原始神经脊的儿童颅外最常见的恶性肿瘤之一。

pNT临床表现各异、病理组织学分类复杂、生物学行为多样，分子遗传改变主要有NMYC基因扩增等。神经母细胞瘤病理国际委员会(INPC)于2003年将pNT分为神经母细胞瘤(NB)，节细胞性神经母细胞瘤(GNB)混杂型(GNBi)，节细胞性神经母细胞瘤结节型(GNBn)和节细胞性神经瘤(GN)4种类型；INPC和儿童肿瘤研究协作组(COG)根据肉眼所见、组织类型、年龄和核分裂核碎裂指数(MKI)，将pNT分为预后良好和预后不良组织学类型。

鉴于pNT组织亚型多，诊断标准复杂，组织病理分型与预后关系密切，影响预后因素多，各地病理诊断报告内容、模式不一，为规范pNT的病理诊断，北京儿童医院集团病理协作组组织相关临床及病理专家进行专题讨论、结合各自的研究成果并参考国内外相关文献，就pNT的病理诊断达成共识如下。

患儿的临床表现和原发肿瘤的部位及其扩散程度有关。pNT发生的部位主要包括神经脊细胞分布的区域，包括从颈部、后纵隔、腹膜后、肾上腺到盆腔的脊柱旁；发生于腹部或盆腔者，可出现肿物，可伴腹痛、腹胀、高血压、下肢和阴囊肿胀；肿瘤位于颈部者可出现上腔静脉综合征、Horner综合征；位于脊柱旁的肿瘤可出现脊髓压迫症状；pNT常见转移部位有淋巴结、骨、骨髓、肝和皮肤。眼部转移者可出现熊猫眼。和pNT相关的其他病变包括斜视性眼阵挛－肌阵挛－共济失调综合征和神经纤维瘤病等。

临床怀疑为pNT时应检查尿高香草酸(HVA)和香草扁桃酸(VMA)、乳酸脱氢酶(LDH)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)，其中VMA/HVA比率>1.5的肿瘤预后好。

CT检查可发现腹部、盆腔和后纵隔原发肿瘤的部位、大小、与血管的关系和局部淋巴结的状态，以及肝、骨和肺转移情况(图1A，图1B)，MRI可判断血管和肝脏的侵犯状况及手术的可行性，而骨扫描和间位碘代苄胍(MIBG)扫描主要用于判断有无骨和骨髓转移。

图1 CT示左腹膜后肾上腺肿物，有钙化影，A：额状面，B：横断面

图2 神经母细胞瘤，未分化型，显示大核仁　HE　高倍放大

图3 神经母细胞瘤，分化差型　HE　中倍放大

图4 神经母细胞瘤，分化型　HE　高倍放大

图5 节细胞神经母细胞瘤，结节型HE　低倍放大

图6 节细胞神经母细胞瘤，混杂型　HE　低倍放大

图7 节细胞神经瘤，即将成熟型　HE　低倍放大

图8 节细胞神经瘤，成熟型　HE　低倍放大

图9 免疫组织化学染色瘤细胞酪氨酸羟化酶胞质阳性　EnVision法　中倍放大

图10 电镜显示神经内分泌颗粒

图11 神经母细胞瘤，NMYC基因扩增　FISH法　×1 000

图12 节细胞神经母细胞瘤，结节型

具有下列特点可临床诊断pNT：(1)婴幼儿；(2)影像学检查发现腹膜后、肾上腺、后纵隔、颈部、盆腔部位有肿物；(3)实验室检查血清LDH、HMA和VMA增高。

手术医师应在申请单上注明送检标本的种类和数量；对肿瘤切缘和重要结构如血管、肿物断端，应用缝线或其他方式特别标注，并在申请单上注明；完整或部分切除的新鲜标本，应在30 min内送病理科，切开后留取新鲜组织备用，然后用3.7%的中性缓冲甲醛液固定24～48 h，固定液应为标本的5～10倍，其中全切标本应在单独容器内固定。穿刺获得活检标本时应根据影像学特点，在不同部位或不同性质的区域采取，至少采集2～3条组织，长度应在1 cm以上，取出后轻放并转移至容器中用3.7%的中性缓冲甲醛液固定。

INPC预后分类(表1)

对神经母细胞肿瘤来说，术中冷冻的目的主要是明确切缘状况、肿瘤性质、可能的亚型。

送检切缘应全部取材，活检肿瘤标本应留取适当部分进行常规石蜡诊断，其中如为完整肿物送检，则应在不同质地取材至少2块行快速冷冻病理诊断。

推荐的术中冷冻快速诊断报告模式为(部位＋活检)：如存在神经母细胞样的小圆细胞肿瘤成分，可诊断为小圆细胞恶性肿瘤，NB，NOS/GNB，NOS可能；如无神经母细胞瘤样小圆细胞成分存在，则报告为NTs，无法分类。提出再送检建议或补充说明冷冻诊断的局限性。

观察记录肿物的大小、质量、有无包膜、是否完整，对手术切缘进行染料标记；观察切面颜色、质地，有无结节，结节大小、多少，有无出血、坏死及其范围(图12)；同时，拍照记录整体及切面情况。应在不同质地、色泽的区域取材，尤其要注意是否有肉眼可见的(出血性)结节(图12)。至少沿最长径取一个最大完整切面、分块制片，建议每间隔1 cm取一个完整切面分块制片；同时保证切缘完整切取，分平行和垂直两种方法；所有肉眼可见的结节或出血灶均应取材，并单独编号。送检淋巴结应及时切开、固定。婴幼儿诊断GN的大体取材要求：每隔0.2 cm切开，除外有结节的可能，推荐将标本全部取材，除外GNBn的可能。建议取材时留取新鲜组织2～3块快速冷冻储存在液氮或－86 ℃冰箱内，1～2块存入无菌培养基中，每块标本大小均为0.5 cm×0.5 cm×0.5 cm，用于分子病理相关检查和研究。必要时，可取0.1 cm×0.1 cm组织2%戊二醛固定，用于电镜检查。

神经母细胞肿瘤的病理诊断主要结合大体所见(有无结节)、组织学特点(施万基质的多少)以及相关免疫表型。病理报告的内容：(部位、标本的种类)组织学类型(GNBN者，需注明结节数目、分化最差的分类)、NB分化程度、MKI(NB成分)、INPC预后组别、大小、质量、切缘状况和有无钙化；推荐报告淋巴－血管侵犯、神经母细胞瘤国际分期系统(INSS)分期(1，2A，2B，3，4，4S)，危险度INRSS分期、COG分级、NMYC基因有无扩增及注解部分。

(1)未分化NB：主要是与其他小圆细胞恶性肿瘤的鉴别。①横纹肌肉瘤：瘤细胞更多形，胞质较多，肌浆蛋白肌源性标记阳性。②原始神经外胚层肿瘤(PNET)/尤文肉瘤：年龄较大，细胞染色质细腻、粉尘状，胞质糖原丰富，CD99膜阳性、TH阴性。③淋巴瘤：表达白细胞共同抗原，而NSE、突触素和嗜铬粒素A不表达。④肾母细胞瘤：可见原始肾胚芽，WT1阳性。(2)GNBn和GNBi的鉴别：二者鉴别的要点为前者存在肉眼所见的瘤结节或镜下所见的瘤结节。(3)即将成熟型GN与GNBi鉴别：前者仅在施万基质中见到散在节细胞，而后者可见界限清楚的神经母细胞巢存在。(4)成熟型GN与神经纤维瘤鉴别：后者未见节细胞，但要和陷入的或被包裹的节细胞区别，可参考正常节细胞的分布特点及其与周围神经节组织的关系。

pNT的危险度分级和分期包括：(1)COG根据以上相关因素将NB分为低危、中危和高危3个组。(2)INSS术后临床分期系统，具体标准为1期：局灶性肿瘤完全切除，伴或不伴镜下肿瘤残存；同侧淋巴结镜下无转移灶(肿物内或黏附的淋巴结可阳性)；2A期：局灶性肿瘤次全切除，同侧肿物外淋巴结无转移；2B期：局灶性肿瘤次全切除或者是全切除；同侧淋巴结转移，而对侧增大的淋巴结无转移；3期：未切除单侧肿瘤跨中线侵袭，伴随或未伴随局部淋巴结转移；或者是单侧肿瘤伴有对侧淋巴结转移；或者是跨中线生长的未切除肿瘤或伴淋巴结转移；4期：肿瘤播散到远处淋巴结、骨、骨髓、肝脏、皮肤，和/或其他器官(除4S期所定义的器官之外)；4S期：肿瘤局限于原发器官；肿瘤扩散局限于肝脏，皮肤，和/或骨髓(肿瘤细胞少于10%的骨髓有核细胞，限于小于1岁患儿)。(3)2009年神经母细胞瘤高危因素国际分组(INRG)提出一种新的治疗前危险度分层或分期系统]及其分类共识(INRG consensus pretreatment classification)。神经母细胞瘤高危因素国际分组分期系统为：L1期：病灶局限且无影像学确定的危险因素；L2期：病灶局限但具有影像学确定的危险因素；M期：病灶发生转移；MS期：病灶发生特异性转移(同上述的4S期，表2)。

pNT诊断流程见图13。

图13 外周神经母细胞性肿瘤诊断流程图