引言  

病理学是介于基础与临床之间的「桥梁学科」，在临床疾病的诊疗中扮演着极其重要的角色，被喻为疾病最后诊断的「金标准」。有人把病理医生称为给肿瘤定性的「法官」，也有人称病理医生是「doctor’s doctor」。病理医生的地位确实很重要。因为在肿瘤的治疗过程中，病理诊断不仅决定了临床医生如何处理肿瘤的问题，也影响着临床医生对病患今后命运的判断——生存期和生存质量。另外，在恶性肿瘤患者治疗过程中，该如何用药、需不需要放化疗等与愈后密切相关的治疗手段，也要病理报告来作为判断依据。

随着精准医疗时代的来临，病理诊断已不再局限于镜下细胞形态，分子乃至基因水平的检测为甲状腺肿瘤的精确诊断、预后评估、靶向用药等提供了丰富的信息。解答临床疑问，服务临床，是病理医生的职责。

甲状腺青年说第二季，来自山东大学齐鲁医院病理科刘志艳教授就甲状腺病理报告的潜在信息做了题为《甲状腺病理报告的潜台词》的精彩报告。

刘志艳教授发表精彩演讲

读懂病理报告，入门方法学起来

肿瘤主要通过起源划分。甲状腺主要由滤泡上皮细胞、C 细胞和间叶成分构成。不同起源的肿瘤蛋白表达谱不同。病理报告的解读对于病理医生和临床医生同等重要。

刘教授详述了作为一名临床医生该如何解读一份病理报告。

细胞角蛋白 19（CK19）、白细胞分化抗原 56（CD56）、BRAF、甲状腺转录因子 1（TTF1）、甲状腺球蛋白（TG）、配对框 8（PAX8）、神经内分泌肿瘤标注物（NET marker）、降钙素（CT）、间皮瘤抗体（HBME1）、半乳糖凝集素 3（GAL3）是甲状腺肿物中经常采用的一些分子生物学标志物：

①  看 TTF1、TG 和 PAX8，此为甲状腺滤泡上皮细胞起源的肿瘤最常用的标志物，三者互为补充。

②  CT 和神经内分泌标志物如嗜铬素 A（CgA）、突触素（Syn）、神经黏附分子（CD56）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）等共表达于 C 细胞来源肿瘤如髓样癌。

③  CK19、HBME1 和 GAL3 为乳头状癌（PTC）最常用标志物，但其特异性不高，在增生性病变也表达。近年来研究发现 PTC 中 CD56 常失表达，而 CyclinD1 常呈阳性表达，二者联合应用可提高 PTC 的诊断正确率。

随后刘教授用内分泌医生咨询的一个案例详细展开如何解读甲状腺病理报告。原报告如图 1 所示。

图 1 示例病理报告

病理报告主要要素包括：患者基本信息、形态学信息、主要诊断和辅助指标（免疫组化、分子等）。此病例中，患者 15 岁，女性，乳头样结构，主要诊断为 SETTLE，辅助诊断免疫组化 TG 阴性，TTF1 和 PAX8 阳性。

刘教授认为其不支持 SETTLE 的地方有：

① 形态上其为乳头样增生结构，而 SETTLE 形态上为梭形细胞肿瘤伴腺样结构、非乳头状；

②  辅助诊断中 TTF1、PAX8 表达阳性提示其为甲状腺滤泡上皮细胞来源的肿瘤，不支持非滤泡上皮细胞来源的 SETTLE。患者 TG 阴性，提示此肿瘤不分泌甲状腺球蛋白。

在甲状腺滤泡上皮起源的肿瘤中，不分泌 TG 只有两种可能性：

①  胚胎状态的甲状腺滤泡上皮细胞；

②  发生基因突变后不在具有分泌 TG 的功能。

单从这张病理报告单来看，此病例为乳头状结构，应先考虑 PTC 中有无此类病变。PTC 包括多种亚型（见后文），其一罕见类型是筛状型，典型免疫组化表现为 TG 阴性、TTF1 和 PAX8 阳性。因此刘教授根据此报告单，推断此例诊断应为筛状桑葚形 PTC。

形态学上，筛状癌的乳头样结构不同于甲状腺良性增生性病变（细胞排列整齐、有序、列兵样结构、核大小一致）和其它类型 PTC（细胞拥挤、蛋篮样结构，滤泡结构中有胶质，细胞显著增大、毛玻璃样）。筛状癌虽有乳头状结构，但同时具有筛状结构，筛状孔中缺乏胶质。此患者肿瘤形态学符合筛状癌表现。

会诊时为进一步明确诊断，刘教授加染免疫组化β-链蛋白（β-catenin），肿瘤细胞浆及核阳性、细胞膜阴性，而内对照滤泡上皮细胞细胞膜阳性，此为筛状桑葚型 PTC 体细胞 β - catenin（CTNNB1）基因突变形成的独有特征；孕激素受体（PR）滤泡上皮细胞核阳性，而桑葚体阴性，符合筛状桑葚型特点。同时可疑肿瘤包膜和脉管浸润。

回顾患者超声图像，呈孤立性大结节，有纤维结缔组织包膜，内部见少许血流信号提示有包膜脉管浸润可能性。超声结果亦支持此诊断。

综上，刘教授诊断此例为包裹型甲状腺乳头状癌，筛状桑葚型，局部包膜可疑浸润。

此类患者常伴有结肠腺瘤样息肉蛋白（APC）基因突变，易罹患家族性结直肠息肉综合征（FAP 或 Gardner 综合征）。对其 APC 基因常见突变位点进行检测，显示其存在良性突变，不具有罹患 FAP 的风险。最终病理报告如图 2 所示。

图 2 病理会诊报告及辅助检测结果

读懂病理报告，知识储备很重要

想要读懂甲状腺病理报告，避免误诊、漏诊，还需熟知其定义及分型。刘教授以 PTC 为例讲述了其定义的演化史及亚型。

如图 3 所示，从 1980 年到 2017 年，1-4 版的 WHO 肿瘤分类中，PTC 的定义是逐渐完善的。

图 3 甲状腺乳头状癌定义的演变

最新版 WHO 中，PTC 分为 14 个亚型，分别为：（PPT 中虽然写的是 13 种，但出现了 2 个第五种，所以一共是 14 种。查资料这 14 种也都有。）

①  微小乳头状癌：直径小于 1 cm 或更小的 PTC，包膜可有可无。

②  包裹型（新增）：具有典型 PTC 细胞学特点，具有完整的纤维包膜，也可有局灶浸润。

③  滤泡型（修订）：一种完全或几乎由滤泡组成，但具有乳头状癌特征性核改变的肿瘤。浸润型最常见，其次为浸润性包裹型，巨滤泡型、弥漫或多结节型罕见。

④  弥漫硬化型：一种弥漫累及双侧或一侧甲状腺，伴显著纤维化的 PTC。超声提示弥漫沙粒状钙化。

⑤  高细胞型（更新）：一种 30% 以上瘤细胞的高度 2-3 倍于宽度的 PTC。

⑥  柱状细胞型：肿瘤预后取决于包裹型还是浸润型生长，而非细胞学形态。

⑦  筛状-桑椹状型（原筛状型）：FAP 相关的分化性甲状腺癌，奇特的混合性生长模式：筛状结构；紧密堆砌或融合的腺体/滤泡；胶质稀少或无；乳头；实性区有桑椹样改变；局部可显示透明小梁模式。

⑧  鞋钉型（新增）：超过 30% 的肿瘤细胞具有 hobnail 特点，高度侵袭性。

⑨  结节性筋膜炎样型（原 PTC 伴结节性筋膜炎样间质）：一种由梭形细胞和纤维粘液性基质组成的间质高度增生、小叶状的乳头状癌。

⑩  实性/梁状型（原实性型）：一种 50% 以上瘤细胞形成实性、小梁状或巢状（岛状）排列的乳头状癌。

⑪  嗜酸细胞型：嗜酸细胞性胞浆。

⑫  Warthin 瘤样型：一种形态学上类似涎腺 Warthin 瘤的乳头状癌。乳头表面覆盖一层嗜酸性细胞，呈立方形或低柱状，纤维血管轴心中含大量淋巴细胞和浆细胞。

⑬  梭形细胞亚型：原 PTC 伴梭形细胞成分。

⑭  透明细胞亚型：一种由糖原积聚或空泡形成致使胞浆透明变的 PTC。

读懂病理报告，报告格式要标准

临床大夫对病理的期望一是快速诊断报告的准确性，二是诊断报告的标准化。刘教授推荐报告采用日本 2016 年《甲状腺癌处理规约》格式，如图 4 所示，包含病变部位、术后病理分期、组织学诊断及亚分型。临床大夫据可据此判断病人预后等信息，从而指导手术或治疗。

图 4 诊断报告标准化示例

小结

理解甲状腺病理报告隐含信息有助于临床医生评估诊断报告的正确性。刘教授以一疑难病例为例，从一般信息、形态学图形、主要诊断、辅助指标四个方面展开，阐述临床大夫应如何挖掘一份病理报告的详尽信息。此外，正确的解读还需熟知甲状腺肿瘤的分型。最后，刘教授强调了诊断报告格式的标准化，从而帮助临床医生快速获取更多的病理信息。