背景概述

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC，简称肾癌）是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的80%～90%。

肾癌的组织病理类型最常见的为透明细胞癌，其次为乳头状肾细胞癌及嫌色细胞癌，以及集合管癌等少见类型的肾细胞癌。

肾癌发病率仅次于前列腺癌及膀胱癌，占泌尿系统肿瘤第三位。其发病率在美国男性恶性肿瘤中位居第7，女性恶性肿瘤中位居第8。

2010年新发58000例，13000多患者死于肾癌。中国肿瘤登记中心收集全国72个肿瘤登记地区资料显示：2009年国内肾癌发病率为5.75/10万（男性7.07/10万，女性4.40/10万）。

肾脏恶性肿瘤中，肾细胞癌占85%以上。

临床及FISH应用简介

肾透明细胞癌

肾透明细胞癌以薄壁血管网和透明细胞为特点，2016版WHO分类在免疫表型中强调VHL和HIF1的下游调控基因碳酸酐酶IX（CAIX）在75-100%的肾透明细胞癌中表达，有助于与其他肾癌的鉴别。

此外在透明细胞乳头状癌中该抗体呈细胞基底部阳性有助于该类型肾癌的识别。有时与Xp11转位相关肾细胞癌、透明细胞乳头状肾癌以及其他透明细胞的肿瘤鉴别困难。

肾透明细胞癌的发生和3号染色体短臂3p25上的VHL基因失活密切相关。其最显着的分子病理特点是，VHL基因的体系突变、启动子甲基化、3号染色体短臂（3p）缺失，从而造成该基因的两条等位基因失活。

目前已发现3号染色体短臂还包括其他抑癌基因，并和肾透明细胞癌有关，这些基因包括组蛋白赖氨酸甲基化酶基因KDM6A（UTX）和KDM5C（JARID1C）、组蛋白赖氨酸甲基转移酶基因SETD2以及SWI/SNF染色质重塑复合物基因PBRM1。同时一部分肾透明细胞癌存在BAP1的突变，并提示预后不良。

肾透明细胞癌的不良预后和肉瘤样及横纹肌样的形态分化有关，同时也强调肿瘤坏死是独立的不良预后因素。

乳头状肾细胞癌

乳头状肾细胞癌是一种来源于肾小管上皮的恶性肿瘤。

根据肿瘤细胞的形态，乳头状肾细胞癌分为两种亚型：1型和2型。

越来越多的研究表明，2型肿瘤实际上不可能构成一个单一的明确定义的实体，但仍然是指定有用的形态学描述类型。具有体积大、颗粒细、分布均匀的嗜酸性细胞质和嗜酸细胞瘤样细胞核（通常为低级别核仁）的乳头状肾细胞癌曾被称为嗜酸细胞乳头状肾细胞癌，它们的核通常是单层的和线性排列的，具有这种形态的肿瘤尚未充分认识。坏死和出血常见，含铁血黄素颗粒可能存在于肿瘤细胞质中，以1型肿瘤细胞多见。

肿瘤细胞表达AE1/AE3、CAM5.2、高分子量角蛋白、EMA、AMACR、RCC标记物、vimentin和CD10。CK7阳性表达更常见于1型乳头状肾细胞癌。

7号染色体三体和四体、17号染色体三体、Y染色体丢失是乳头状肾细胞癌的特征性遗传学改变。

其他遗传学异常包括8、12、16和20号染色体三体，1p、4q、6q、7、9p、13q、Xp和Xq的丢失。有研究还显示8q扩增和Myc过度表达。

大约13%的散发性乳头状肾细胞癌表现为MET突变。可存在VHL和FHIT杂合性缺失。

1型和2型乳头状肾细胞癌存在不同的遗传学改变，1型乳头状肾细胞癌通常表现为7p和17p的获得；而在2型乳头状肾细胞癌中，存在1p、3p、5q、6、8、9p、10, 11, 15、18和22的染色体杂合性缺失。

最近文献报道的嗜酸细胞乳头状肾细胞癌具有和乳头状肾癌相似的免疫表型和分子病理改变，因此归为乳头状肾细胞癌的一个形态学亚型。

透明细胞乳头状肾细胞癌

透明细胞乳头状肾细胞癌由乳头状结构伴透明细胞构成的一种肾细胞癌新类型。肿瘤可以为散发性也可以发生于终末期肾病或VHL综合征。患者为成年人，平均发病年龄18-88岁，没有明显性别倾向。

透明细胞乳头状肾细胞癌具有独特的免疫表型，既不同于透明细胞肾细胞癌，又有别于乳头状肾细胞癌。

免疫组织化学研究显示，肿瘤细胞CK7和CAIX弥漫强阳性，其中CAIX为特征性的“杯状”阳性方式。CD10和AMACR表达阴性。此外易位性肾癌标记TFE3也呈阴性表达。

前的研究还没有在透明细胞乳头状肾细胞癌中找到一致的遗传学改变；

分子遗传学通过CGH和FISH方法研究发现，所有的都显示该肿瘤没有肾透明细胞癌所具有的3p缺失、VHL基因的突变，也没有肾乳头状癌的7和17号染色体的获得和Y染色体的缺失。

获得性囊性肾病

获得性囊性肾病是指终末肾患者肾内有4个以上的囊腔形成，诊断时应排除遗传性家族性多囊性肾病病史。该疾病和终末期肾病血透密切相关。

获得性囊性肾病本身不影响血透患者寿命，但其罹患肾癌的风险约为正常人群的100倍。随着肾透析时间延长，其发病率增加。

目前认为获得性囊性肾病病人最常发生的肾细胞癌是近几年逐渐认识的一种独有的肾细胞癌类型——获得性囊性肾病相关性肾细胞癌（ACD-associated RCC），占所有终末期肾病继发性上皮肿瘤的36%。

ACD相关性肾细胞癌具有相对较低的侵袭性，具肉瘤样或横纹肌样分化的病例和极少数经典形态的病例可发生转移。

在肿瘤间质中出现草酸盐结晶沉积，在HE染色切片上很易辨认，在偏振光显微镜下显示多彩状，但并非全部病例都能见到。

免疫组化ACD相关性肾癌表达AMACR、CD10、RCC和Vim，大部分肿瘤CK7阴性表达。

分子遗传学通过CGH和FISH方法研究，发现ACD相关性肾细胞癌存在3号、7号、16号、17号和Y染色体的获得。

MiT家族易位性肾细胞癌

2016版WHO肿瘤分类新增t（6;11）肾癌，该肿瘤6号及11号染色体产生易位从而导致MALAT1和TFEB基因融合。

同时新版分类将t（6;11）肾癌和Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌（renalcarcinomas associated with Xp11.2 translocations/TFE3 gene fusions Xp11 RCC）一起归入MiT家族易位性肾细胞癌。

Xp11 RCC约占儿童肾癌的40%，成人肾癌的1.6-4%。而t（6;11）肾癌更少见，文献中约50例报道。平均和中位年龄为31岁。

Xp11 RCC的形态更接近于乳头状肿瘤，同时伴有多量砂粒体。然而其形态也可以类似于其他肾肿瘤，包括透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、低度恶性潜能多房性囊性肾肿瘤、嗜酸细胞腺瘤和上皮样血管平滑肌脂肪瘤。

大量研究发现FISH方法检测TFE3和TFEB重排优越于免疫组化方法。

分子改变方面t（6;11）肾癌包含有MALAT1-TFEB融合基因，然而最新的文献中我们也看到了其他易位融合形式如TFEB-KHDBRS2、TFEB-CADM2和COL21A1-TFEB，因此将来MiT家族易位性肾癌中应该会有新的面孔出现。

Xp11 RCC发现时出现远处转移或年龄大的患者是独立的致死因素；ASPSCR1-TFE3型肾癌比PRCC-TFE3型更易出现区域淋巴结转移，然而转移并不能反映不良预后。

t（6；11）肾癌为惰性的生物学行为，50例报道中仅4例出现转移，其中3例死亡。

ALK基因易位的肾细胞癌

间变性淋巴瘤激酶（ALK）是一种酪氨酸激酶受体蛋白。近年来发现ALK基因易位也可以发生在肾脏肿瘤，但十分罕见。

文献报道5例，其中3例发生在年轻人（6岁、10岁、16岁），2例发生于成年人（59岁和61岁），男女比例4：1。组织学形态呈现异质性，1例为髓质癌，2例形态以乳头状结构为主，2例呈现高级别低分化形态。

分子生物学改变发现2例存在VCL-ALK融合基因。

由于病例较少，该类肿瘤2016版WHO分类归类为暂定亚型。但其发现扩展了ALK基因易位相关性肿瘤的肿瘤谱系，使得ALK易位型的肾细胞癌受益于小分子酪氨酸激酶受体抑制剂靶向治疗成为可能。

部分参考文献

Modern Pathology(2009)22,291-298.

Clin Cancer Res 2008;14(24)December 15,2008.

Modern Pathology(2015)00,1-13.

Oncology Letters 16:1010-1022,2018.

Modern Pathology(2006)19,780-787.