申彦 编译

高级别子宫内膜癌：形态学和免疫组化特征与诊断的挑战及建议（编译二）

根据国际妇科病理协会（International Society of Gynecological Pathologists，ISGyP）2016研讨会内容，并结合文献复习，Robert A. Soslow等对高级别子宫内膜癌相关问题做了详细综述，并发表在ISGyP官方杂志上（International Journal of Gynecological Pathology，2018，38:S40–S63）。我们将主要内容编译如下，供大家学习参考。

高级别子宫内膜癌包括子宫内膜样癌（FIGO Ⅲ级）、浆液性癌、透明细胞癌、未分化/去分化癌和癌肉瘤。

--- 子宫内膜样癌（FIGO Ⅲ级）---

子宫内膜样癌Ⅲ级的背景常伴子宫内膜增生。结构以实性为主，但至少局部可见腺体形成，并可见二种结构的过渡。实性结构主要表现为大的巢片状，偶尔呈小梁状。实性结构中的细胞与腺样结构的细胞形态相似，细胞核通常具有中度异型性(核级2级)，有时可见粘液性或鳞状上皮化生。

--- 子宫内膜浆液性癌 ---

浆液性癌一般发生在萎缩性子宫内膜的背景下，也可发生在息肉中。大多数至少局灶可见乳头状结构，有时伴纤维脉管轴心；但乳头结构并非诊断所必须。肿瘤细胞出芽和脱落是典型的特征；除此还可以表现为不规则的腺体，通常为裂隙样间隙；有时形成圆形的腔隙，有时呈实片状。三分之一的病例中可见砂粒体。细胞核深染，异型显著(核级Ⅲ级)，常出现多形性或奇异形的核，核仁巨大，可见大量的核分裂像。细胞质通常很少，有时相对丰富，胞质透亮或嗜酸。有时细胞的非典型性不明显，但细胞核深染，核浆比增加，伴大量的凋亡小体和核分裂像。几乎所有的病例都伴有TP53基因的突变，免疫组化p53异常表达。

子宫内膜样癌Ⅲ级和浆液性癌的鉴别诊断

1.当癌组织伴有显而易见的宫内膜样的腺体，腺上皮高柱状，细胞核复层，伴有粘液性或鳞状上皮化生，且实性结构超过50%时，为宫内膜样癌Ⅲ级；

2.当癌组织伴有实性结构和腺样结构，并表现出浆液性分化的特点，即乳头状，可见细胞簇、高级别核、巨大核仁与非典型核分裂像时，为浆液性癌；

3.免疫组化是有效的辅助鉴别手段，但应结合组织学进行仔细评估，不同的组织学亚型可能有重叠的免疫组化谱：

1）基础套餐至少包括p53、p16和ER或PTEN二选一；

2）双阴性的肿瘤，即①p16阴性（非块状型）、PTEN阴性和/或ARIDIA阴性；②p16阴性、p53野生型，最可能是子宫内膜样癌；

3）双阳性的肿瘤，即p53异常/突变型表达和p16弥漫强阳性，ER也阴性，最可能是浆液性癌；

4）如果肿瘤的组织形态不典型，和/或免疫组化结果不一致，建议增加免疫组化项目，包括DNA错配修复蛋白(MLH1, PMS2, MSH2, MSH6)、beta-catenin、IMP3和HMGA2；

5）免疫组化检测至少丢失1个DNA错配修复蛋白，常支持为子宫内膜样癌。

补充说明：

1）宫内膜样癌通常WT-1阴性表达，当WT-1弥漫阳性表达时，提示为浆液性癌，包括起源于附件的浆液性癌；

2）TFF3与beta-catenin表达，而ARIDIA表达缺失，用于诊断宫内膜样癌Ⅲ级时特异性强，敏感性低；

3）大样本研究显示，联合检测ER、PR、p16、p53、vimentin、PTEN与IMP3用于鉴别诊断，其结果与宫内膜样癌的形态学完全一致，如果条件有限，建议将ER、p16与p53三个标记物作为一线抗体来检测；由于IMP3用于诊断浆液性癌的阳性标准在不同的研究中存在差异，而TFF3与beta-catenin阳性表达，DNA错配修复蛋白(MLH1, PMS2, MSH2, MSH6)表达缺失对诊断宫内膜样癌Ⅲ级的帮助相对一致，所以建议将它们列入二线抗体。

4）如果结合组织学形态和免疫组化都不足以对二者进行鉴别诊断，可否推荐使用子宫内膜癌的基因分型？有待进一步探讨。

--- 透明细胞癌 ---

子宫内膜透明细胞癌不常见，易被过诊断。准确诊断子宫内膜透明细胞癌的关键是严格遵守形态学标准：小而圆的乳头（细胞无复层）、管囊状和/或实片状等多种结构，瘤细胞为扁平、立方形、多边形和/或鞋钉细胞，胞质透亮或明显嗜酸性、细胞核有不同程度的多形性。与卵巢透明细胞癌比较，其基因表达、蛋白组学、形态学和免疫组化表达均高度相似。

透明细胞癌典型的免疫组化表型为HNF1β阳性、Napsin A阳性、ER阴性、PR阴性、p53野生型。上述免疫组化套餐在鉴别透明细胞癌与宫内膜样癌时，比鉴别透明细胞癌与浆液性癌更有用。Napsin A和HNF1β在浆液性癌和宫内膜样癌中的表达强度明显低于透明细胞癌。在子宫内膜的透明细胞癌中，HNF1β表达的敏感性强，但其特异性低于在卵巢透明细胞癌中的表达。此外，HNF1β抗体种类繁多，其质量参差不齐。同时建议使用单克隆Napsin A，因为多克隆抗体缺乏特异性。由于一小部分形态典型的子宫内膜透明细胞癌ER阳性表达；而宫内膜样癌中透明样变的细胞ER和PR阳性表达率显著降低；所以鉴别诊断时ER和PR应该与其他抗体联合使用。

与浆液性癌相关的标志物p16和IMP3在透明细胞癌中也可以阳性表达，因而它们用于鉴别诊断的意义不大。虽然DNA MMR蛋白表达缺失在透明细胞癌和宫内膜样癌的鉴别中意义不大，但如果出现这一结果将更支持为透明细胞癌，而不是浆液性癌。

透明细胞癌与宫内膜样癌的鉴别

真正的宫内膜样与透明细胞混合性癌很少见，但透明细胞癌与宫内膜样癌的某些区域在形态上相似，主要与以下原因有关：

1）宫内膜样癌伴分泌型亚型：该亚型的肿瘤细胞核下和/或核上出现糖原空泡，细胞为柱状，而非多边形；不出现高级别细胞核。

2）宫内膜样癌伴有胞质透亮的鳞化：宫内膜样癌的鳞化有多种形态，包括圆形桑葚状、梭形、斑片样生长，假乳头状、微乳头状和个别角化细胞。上述所有形态都能以胞质透亮为突出特点，形态与透明细胞癌相似，通常与产生糖原有关。为了避免将这类鳞化误认为透明细胞癌，需要认识宫内膜样癌中鳞化的形态学特征，如果看到胞质透亮的区域毗邻典型的鳞化或宫内膜样的腺体，同时又缺乏透明细胞癌的细胞结构特点，常支持为宫内膜样癌。

3）宫内膜样癌伴有非特异性的胞质透明变：一些非分泌型亚型的宫内膜样癌，具有腺样结构的同时，肿瘤细胞表现出非特异性的透明变。这类细胞与典型的宫内膜样癌细胞间有移行或灶性鳞化，但缺乏典型的透明细胞癌的结构特点。

免疫组化对鉴别诊断有时有一定的帮助，但由于存在免疫表型的交叉，不是特别有用。ER和PR阴性表达倾向为透明细胞癌，但这些标记物在宫内膜样癌细胞透明样变的区域也可以阴性表达，尤其是胞质透亮的鳞化区。HNF1β和Napsin A是透明细胞癌非常有用的标记，但它们在宫内膜样癌细胞透明样变的区域也可以表达（尤其是HNF1β）。

透明细胞癌与浆液性癌、浆液性-透明细胞混合性癌的鉴别

虽然典型的浆液性癌与透明细胞癌易于鉴别，但如果浆液性癌中出现胞质透亮的细胞，或透明细胞癌中出现浆液样细胞，就会出现诊断上的纠结。虽然目前临床对于浆液性癌、透明细胞癌和浆液性-透明细胞混合性癌的治疗方案无显著差异，但准确的组织学分型有助于临床病理和基因组学特征的研究。

1）真正的浆液性-透明细胞混合癌

混合性子宫内膜癌在最新版WHO分类中定义为由2种或2种以上组织学亚型组成的癌，其中任一成分至少占肿瘤的5%，而不同亚型的癌通过HE染色即可识别。每一种成分必须有一定的分布范围，且具备该亚型形态学和免疫表型的典型特征。因此，真正的浆液性-透明细胞混合性子宫内膜癌非常少见。

2）浆液性癌伴有胞质透明变

浆液性癌中可以见到胞质透亮的细胞，但不属于浆液性与透明细胞混合癌。因为①不同组织学类型的子宫内膜癌中经常出现胞质透亮的细胞，不能将此作为诊断透明细胞癌的独立依据；②来自卵巢癌的数据表明，伴有透明样细胞的浆液性癌在形态学、免疫表型和分子水平上与无透明细胞变的浆液性癌，而不是与透明细胞癌，更一致；③有研究发现，伴有透明细胞的子宫内膜浆液性癌，没有管囊状结构，但可伴有浆液性上皮内癌。

3）具有浆液性癌特征的透明细胞癌（组织学亚型不确定的癌）

这组肿瘤的分类最具有挑战性。这些肿瘤兼具浆液性癌和透明细胞癌的形态学特征，免疫组化在这组肿瘤的鉴别诊断中帮助不大。它们既不是典型的透明细胞癌，又不是典型的浆液性癌，因此目前建议临时分类为“不确定的癌”，对其进行描述性诊断，如“具有透明细胞和浆液性特征的高级别癌”。然而，此诊断应慎用，只在经过全面的形态学和免疫组化评估，确实难以分类的情况下才可以使用。

小结：典型的浆液性癌伴有透明细胞变应归为浆液性癌；除浆液性癌，还伴有明确的透明细胞癌，且后者分布上占有一定的比例，应归为浆液性-透明细胞混合性癌；既不是典型的浆液性癌，又不是典型的透明细胞癌，应予以描述性报告。

透明细胞癌的总结与建议

1. 伴有透明细胞的子宫内膜癌，更可能为宫内膜样癌或浆液性癌，而不是透明细胞癌；

2. 建议透明细胞癌的诊断只用于具备了典型的形态学特征的病例（该形态同卵巢透明细胞癌的形态）；

3. 透明细胞癌关键的形态学特征包括结构特征（乳头状、管囊状或实片状）和细胞特征(胞质透亮或嗜酸的多边形细胞、鞋钉细胞与扁平细胞以不同的比例混合)；

4. 透明细胞癌缺乏弥漫的核复层与多层、弥漫的柱状细胞和鳞化；

5. 透明细胞癌的一个常见特征是，与异型程度相比其核分裂指数相对较低；但是，具备了典型的细胞与结构特征，却出现了高核分裂指数，并不能排除透明细胞癌的诊断；

6. 透明细胞癌通常见不到弥漫的核多形性，大多数病例表现为不同程度的细胞异型；

7. 透明细胞癌的免疫表型为HNF1β阳性、Napsin A阳性、p53野生型表达、ER阴性与PR阴性，但许多病例与此表达模式有出入；

8. 浆液性-透明细胞混合性癌应有各自明确的分布范围，每一种亚型应具备各自诊断所必需的典型形态与免疫表型特征，且任一成分至少占肿瘤的5%；由于大多数过去诊断为混合性子宫内膜癌的病例基因表型一致，很多伴有透明细胞和浆液性特征的癌被证实为浆液性癌，而真正的浆液性-透明细胞混合性癌是很少见的。

9. 伴有透明样细胞的典型的浆液性癌应诊断为浆液性癌，此时透明细胞样的区域呈浆液性癌的免疫表型，且缺乏诊断透明细胞癌的形态学特征；

10. 组织学亚型不确定的肿瘤，即肿瘤细胞兼具浆液性和透明细胞癌的形态特征，但又不能明确地将它们诊断为某一亚型肿瘤时，需予以描述性诊断；

11. 突变型p53异常表达在几乎所有浆液性癌中都可以见到，但在一小部分透明细胞癌癌和子宫内膜样癌Ⅲ级中也可以见到；p53免疫组化呈野生型表达基本可以排除浆液性癌。

精彩待续，请关注下期内容

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编译者简介：

编辑  王昀

审核  刘爱军