申彦 编译

高级别子宫内膜癌：形态学和免疫组化特征与诊断的挑战及建议（编译一）

--- 未分化癌和去分化癌 ---

未分化癌是一类形态相对一致的肿瘤，细胞体积小至中等大小，呈实片状排列，无明显腺样分化。缺乏明确的上皮分化的形态学证据，它们经常表现为细胞间缺乏黏附性，低倍镜下需要和淋巴瘤、浆细胞瘤、高级别子宫内膜间质肉瘤或小细胞癌进行鉴别。去分化癌是未分化癌合并宫内膜样癌（典型的为低级别宫内膜样癌）。

一些未分化和去分化癌中可出现灶性腺泡状、巢状、条索样或小梁状的排列，横纹肌样或浆细胞样的细胞，具有多形性的核或多核，细胞变得细长以及骤然角化。一些肿瘤可以表现出明显的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphoma）与黏液样间质。虽然有文献报道神经内分泌相关标记物在极少数未分化癌可呈弥漫阳性，但作者认为阳性瘤细胞应小于肿瘤的10%。

免疫组化特征与基因型

大多数未分化癌PAX8、ER、PR 阴性，大约20%的病例上述抗体可以局灶阳性。p53虽然通常野生型表达，但有少部分呈突变型表达。超过80%的未分化癌免疫组化显示有上皮分化，即一小部分肿瘤细胞CK（特别是CK18）和EMA呈强表达，偶尔CK和EMA弥漫表达。典型的肿瘤细胞vimentin阳性，部分病例会表达CD138，E-cadherin通常阴性或少数细胞表达，CD34虽然很少在上皮性肿瘤中表达，但有时在未分化癌中可以见到。CgA和syn可以阳性，但瘤细胞阳性率应＜10%。BRG-1（SMARCA4的蛋白产物）表达缺失，尤其在DNA MMM缺陷的病例中，还有一些病例INI-1（SMARCB1的蛋白产物）和 ARID1A表达缺失。偶尔可以发生于Lynch综合征或POLE突变的病例。有推测由分化癌向未分化癌转变的机制可能是发生了SMARCA4，ARIDIB，CTNNB1，PPP2RIA或TP53基因的突变。

鉴别诊断

需要与未分化癌鉴别的疾病包括宫内膜样癌Ⅲ级、伴有实片状结构的浆液性癌、淋巴瘤、浆细胞瘤、恶性黑色素瘤、高级别子宫内膜间质肉瘤、高级别神经内分泌癌（小细胞和大细胞神经内分泌癌）、各种转移癌、横纹肌肉瘤、未分化肉瘤和其它肉瘤。此外，去分化癌的鉴别诊断包括宫内膜样癌Ⅱ级和癌肉瘤。

未分化癌与宫内膜样癌Ⅲ级相比，前者细胞缺乏粘附性，偶尔可以呈巢状或小梁状，但大部分缺少上皮性肿瘤应具备的结构，如腺体；肿瘤细胞形成弥漫一致的实片状结构，偶尔可有粘液样基质。而宫内膜样癌Ⅲ级，细胞间有粘附力，至少局灶可见腺体与鳞化。只要有腺体形成，就应排除未分化癌的诊断。当然，真正的腺体与继发于细胞凋亡、坏死或人为造成的腺样腔隙可能不易区分，判断上有主观性。标本固定不好时，未分化癌与宫内膜样癌Ⅲ级的鉴别有时会出现问题，即使应用免疫组化技术也无法解决，这样的病例最好诊断为“高级别子宫内膜癌”，并附说明。

去分化癌与宫内膜样癌Ⅲ级相比，前者呈显而易见的双向肿瘤，即低级别宫内膜样癌和未分化癌两种成分。宫内膜样癌Ⅲ级实片区的肿瘤细胞与形成腺体的肿瘤细胞形态相近；相反，去分化癌实片区的肿瘤细胞与形成腺体的肿瘤细胞形态是明显不同的，实片区的肿瘤细胞异型性更显著些。

如果免疫组化套餐显示，CK或EMA局灶阳性表达，PAX8、E-cadherin、ER阴性表达，并同时伴有BRG-1或INI-1表达缺失，则更倾向未分化癌或去分化癌，而不是宫内膜样癌Ⅲ级。

未分化癌与去分化癌的总结与建议

1. 如果缺乏上皮分化的形态学特征，可以诊断为未分化子宫内膜癌；

2. 始终要考虑到需要与未分化癌鉴别的疾病；

3. 原则上，这类肿瘤免疫组化检测还应包括DNA MMR蛋白、BRG-1和INI-1，以便更好地对林奇综合征进行分类，并决定是否有资格加入以宿主免疫和染色质重构为重点的临床试验；

4. 未分化癌和去分化癌的形态学标准还在不断演变，不可避免地诊断上会出现一些多变性和主观性，病理医师应根据典型的病理特征进行鉴别诊断；

5. 免疫组化检测对未分化癌和去分化癌诊断的建立很关键，尤其是与形态相似的疾病进行鉴别诊断时，需要进行鉴别的疾病有：非上皮性肿瘤（如淋巴瘤、浆细胞瘤、肉瘤），转移性恶性肿瘤和其它高级别的子宫内膜癌（如神经内分泌癌）；

6. 建议未分化癌中神经内分泌标志物的免疫组化表达限于<10％的肿瘤细胞；

7. 与宫内膜样癌Ⅲ级鉴别诊断时，当PAX8和E-cadherin阴性表达，CK和EMA仅局灶阳性表达时，支持未分化癌和去分化癌的诊断。

8.用来鉴别宫内膜样癌Ⅲ级与未分化癌的最佳免疫组化套餐尚不确定，但它可能包括PAX8、广谱CK、EMA和E-cadherin；另外分子病理学检测在未分化癌诊断中的作用尚有待进一步研究。

--- 癌肉瘤 ---

癌肉瘤（也称“恶性中胚叶混合瘤”）由高级别的肉瘤（伴有或不伴有异源性成分）与高级别的癌混和组成。其中间叶成分(肉瘤)被认为是上皮成分(或从同一祖细胞)通过转化而形成的。癌与肉瘤的成分有明显的界限。免疫组化在诊断中的作用有限，广谱CK在有争议的病例中有一定的帮助，可用来鉴别低分化的癌与肉瘤；特异的骨骼肌标记物（尤其myogenin）在证实异源性横纹肌分化时有帮助。

癌肉瘤中的肉瘤成分根据相对子宫固有组织类型分为内源性分化（即子宫内膜间质肉瘤或平滑肌肉瘤）与外源性分化（即软骨肉瘤，横纹肌肉瘤等），即同源性和异源性两种类型。虽然，目前对肉瘤成分进行准确分型与治疗不相关，但很必要，有人认为异源性肿瘤成分可能提示预后更差。因为该观点推测异源性癌肉瘤显示的是真正的肉瘤分化，而同源性癌肉瘤由于生物学行为与高级别子宫内膜癌相似，准确地讲应被归为化生性癌。

转移出子宫的癌肉瘤形态变化多样，但大多数包含上皮成分。与癌的预后指标相似，癌肉瘤深肌层侵犯，淋巴脉管侵犯，累及子宫颈，提示预后不良。

最近对子宫癌肉瘤进行了大规模的分子遗传学分析，发现广泛的拷贝数变化和高频的体细胞突变，最常见的是TP53，PTEN，PIK3CA，PPP2R1A， FBXW7和KRAS。部分癌肉瘤还具有上皮间叶转化（EMT）的基因特征。

在工作中，应尽可能注明上皮成分的细胞类型和分级(尽管有时很难明确癌肉瘤中上皮成分的类型)，以及其它与上皮性肿瘤预后相关的参数；如果出现异源性成分，其相应的分化也需注明。

鉴别诊断

去分化癌与癌肉瘤在低倍镜下均呈双向分化，但癌肉瘤中的肿瘤成分更弥漫，包括细胞学恶性的间叶成分，它们呈典型的梭形，具有多形性，可伴有异源性分化；大多数去分化癌中的未分化癌细胞较一致，圆形。许多癌肉瘤具有异源性成分，最常见的是软骨肉瘤，横纹肌肉瘤或骨肉瘤，但去分化癌不具备这些特征。上皮性肿瘤成分在这两种肿瘤中亦有不同，去分化癌的腺体成分多为低级别宫内膜样癌，而在大多数癌肉瘤中为高级别癌。但是，癌肉瘤中癌的成分可以呈未分化形态，此时与未分化癌或去分化癌鉴别比较困难，尤其是活检标本。

免疫组化在鉴别诊断中的作用有限。典型癌肉瘤中上皮成分CK弥漫阳性表达，间叶成分有时局灶阳性表达，间叶成分如果有异源性分化，同时表达相应的特异性标记物（如横纹肌肉瘤的myogenin）。Vimentin和p16因为在许多去分化癌中有表达，所以诊断价值有限。同样，PAX8在鉴别诊断中的意义也不大，因为癌肉瘤中的间叶成分和去分化癌中的未分化癌成分PAX8都阴性表达。DNA MMM蛋白表达缺失在去分化癌中相对常见（因为一些肿瘤发生于林奇综合征的患者），而在癌肉瘤中很少见到。

癌肉瘤的总结与建议

1. 诊断癌肉瘤要求具备足够的组织量，根据常规HE染色可以明确诊断癌与肉瘤两类成分，以体现它是一个双向分化的肿瘤；

2. 上皮成分：肿瘤中可以见到所有高级别上皮性癌的亚型，但一些排列方式强烈提示与癌肉瘤有关，如实性成分伴有显著的多形性和不同程度的分化、奇异型鳞化、比较幼稚的或胚胎样的腺体；间叶（肉瘤）成分：根据组织形态或免疫组化，可以肯定地归类为肉瘤；其直径最小为1mm，这是一武断的标准，但作者认为太少的肉瘤成分不足以诊断癌肉瘤；异源性间叶分化可以在纯粹的异源性肉瘤中见到，但更可能提示癌肉瘤的存在；

3. 确诊前，应除外形态与癌肉瘤相似的肿瘤：包括去分化癌。伴有明显促结缔组织增生的腺癌（该肿瘤通常间质反应温和，核异型不明显）、实片状癌或伴有梭形细胞结构的癌、条索状、透明样变的宫内膜样癌、伴有良性间叶成分的癌，如骨化生、双向分化的癌、伴有性索样分化的子宫内膜间质肉瘤、腺肉瘤。

4. 当肉瘤成分占优势时，癌性成分的数量最少达到多少，可以诊断为癌肉瘤？以及癌肉瘤中腺体分化的类型和分级有何意义?这些问题尚待研究。

精彩待续，请关注下期内容

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编辑  王昀

审核  刘爱军