选自:中华妇产科杂志2018 年12月第53 卷第12期
作者:沈丹华
妇科肿瘤的诊断涉及临床、影像学、血清肿瘤标志物以及病理学诊断,就目前的医学科学水平,病理学诊断仍是妇科肿瘤诊断的最终诊断,也是后续制定肿瘤治疗方案的重要依据。近年来,随着分子技术的进步,妇科肿瘤的一些新分类的提出,对于临床后续的治疗、预后判断都发生了变化。临床医师需要了解这些变化,病理医师也有责任更为详尽地解释这些变化的原因及意义,双方的沟通、合作方可更好地为患者提供精准的诊断与治疗。为此,本文将重点介绍近年来有关子宫体肿瘤病理诊断、分类中的一些变化及其对于临床治疗及预后判断的影响。
一、子宫内膜癌前驱病变分类及命名的变化
以往对于子宫内膜癌前驱病变的诊断命名比较混乱,究竟哪些是真正的癌前病变并不明确。随着分子遗传学技术的进步,对于子宫内膜癌及癌前病变的发病机制有了更深入的认识。已经明确子宫内膜非典型增生(atypical hyperplasia,AH)或子宫内膜样上皮内瘤变(endometrioid intraepithelialneoplasia,EIN)即AH/EIN,为子宫内膜样癌的癌前病变,其与子宫内膜样癌一样常常伴有PTEN、KRAS、PAX2以及CTNNB1基因的失活或突变,因而在子宫内膜前驱病变的诊断中,2014年第4版女性生殖系统肿瘤WHO分类对于子宫内膜前驱病变的分类简化为不伴有非典型性的子宫内膜增生与AH两类,其中AH的同义词为EIN[1],病理诊断中对不伴有非典型性的子宫内膜增生不再区分单纯性与复杂性,而AH 也无需进行分级,即无需分轻、中、重度AH,只要诊断为AH/EIN,即意味着其为子宫内膜样癌的癌前病变,病理医师应该准确掌握其病理形态特征并作出正确的诊断,临床医师也应该明确其诊断的真正含义,进行正确的临床处理。这里需要提醒临床医师注意的是,另一个诊断名词子宫内膜上皮内癌(endometrialintraepithelialcarcinoma,EIC)与其他部位的上皮内癌概念不同,并不属于子宫内膜的癌前病变或是原位癌,而是1种特殊生长形式的子宫内膜浆液性癌。EIC与AH/EIN不同,不具有PTEN等基因突变,而是具有与浆液性癌相同的基因突变,即p53基因突变,很多患者在诊断时就已经出现子宫外的播散转移,因而,第4版女性生殖系统肿瘤WHO分类给出的规范病理诊断名称是浆液性子宫内膜上皮内癌(serous endometrial intraepithelial carcinoma,SEIC),以强调其浆液性癌的属性,病理医师诊断时需提醒临床医师,临床医师应该按照浆液性癌进行全面的分期手术,一旦发现子宫外病变,手术后还需进行辅助化疗以及阴道残端的放疗。
二、子宫内膜癌的分子分型对于治疗及预后的影响
2017年,癌症基因组图谱研究网路(the cancer genome atlas research network,TCGA)发布了基于全基因组分析的子宫内膜癌分子分型[2],该分子分型将子宫内膜癌分为4型:DNA多聚酶E(polymeraseE,POLE)超突变、微卫星不稳定性(MIS)、低拷贝型(CN-low)和高拷贝型(CN-high)。这一分子分型与传统的组织学分型并不完全一致,但因其与临床治疗与预后的关系更为密切,也越来越受到重视,如POLE超突变大约出现在10%的子宫内膜样癌中,而在非子宫内膜样癌中几乎无POLE超突变,这一型子宫内膜样癌多见于年轻女性,整体预后好,极少复发。因而在子宫内膜活检时如果对于年轻女性确定其为POLE超突变的子宫内膜样癌,可以不进行手术,而是采用含孕激素类的药物治疗。而对于MIS的子宫内膜癌,则需排除其为Lynch综合征的可能性,Lynch综合征常出现DNA错配修复(MMR)基因(包括MSH2、MLH1、MSH6和PMS2)的缺陷,导致微卫星不稳定,患者一生中发生结肠癌的概率为25%~60%,Lynch综合征相关的子宫内膜癌患者较散发性子宫内膜癌年轻,肿瘤更易发生在子宫下段。对于伴有Lynch综合征的子宫内膜癌患者则不建议采用保守治疗,而应接受手术治疗。诊断中需排除散发性子宫内膜癌出现的MIS。后者多数是由于MLH1基因启动子甲基化引起的。而对于CN-high的子宫内膜癌,常常伴有p53基因突变,即使其组织形态为子宫内膜样癌,但其预后极差,类似于浆液性癌。分子分型虽然可以更为准确地预测子宫内膜癌的生物学行为,但由于其技术复杂、检测价格高,目前尚不能广泛应用于临床的常规诊断中,尽管如此,应用现有的一些技术还是可以帮助进行初步的分子分型,特别是可以初步筛选Lynch综合征。目前,常用的是可以采用免疫组化染色技术检测DNA MMR基因编码的蛋白表达是否存在缺失、p53 蛋白表达是野生型还是突变型、ER或PR的表达情况,并结合临床表现、患者年龄、家族史、肿瘤发生部位、组织形态等给出基本判断,对于高度可疑为POLE超突变或是Lynch综合征的患者,再建议进行后续的分子检测,这样使得分子检测更为有的放矢,进而为临床及患者提供更为精准的诊断。本期晋薇等[3]报道了采用免疫组化法以及甲基化特异性多重连接探针扩增(MS-MLPA)技术检测了420份子宫内膜癌组织中4种MMR基因的表达及MLH1 甲基化情况,以验证其在DNAMMR 基因检测及在Lynch 综合征筛选中的意义。因此,建议在日常的病理工作中,对于子宫内膜癌患者可以将免疫组化法检测4 种MMR 基因的蛋白、ER、PR以及p53等表达作为常规检测项目,对于有意义的患者可以推荐后续的分子检测。
三、重视在病理检查中影响子宫内膜癌患者预后的相关内容的报告
子宫内膜癌的预后除了取决于病理类型、病理分化程度以及分子分型外,手术病理分期也是患者预后及临床确定后续治疗方案的重要参考因素,实际上,准确的手术病理分期取决于病理诊断的全面与精准,这其中对于子宫内膜癌手术标本的认真检查以及充分准确的取材至关重要。如:取材中需要对整个子宫体从内膜层至浆膜层做若干横切面(规范建议每间隔0.5 ㎝做1个切面),这样才能检测到肿瘤浸润肌壁的最深部位,这也是区分Ⅰa期(肌层浸润<1/2)与Ⅰb期(肌层浸润≥1/2)最重要的指标;此外,只有对子宫下段与子宫颈管交界处的充分取材,才能判断肿瘤是否侵犯了子宫颈间质(Ⅱ期)。以往国内病理医师对这一部分内容认识不足,缺乏取材及诊断的规范,难以满足临床工作的需要,近年来,妇科病理界正在加强制定相关指南,目前有关子宫内膜癌取材与诊断报告规范的建议已经起草完成正在修订中,近期将会发表,相信将会推动子宫内膜癌病理诊断的规范化进程。
近年来,有关肿瘤浸润的方式对于预后的影响也是研究热点。1种特殊的子宫内膜样癌浸润方式——微囊、拉长及碎片状(microcystic elongatedand fragmented,MELF)的浸润方式被提出[4],其表现为在子宫肌层中出现微囊型腺体、拉长变形的腺体以及碎片状腺体的浸润,这一浸润方式主要见于低级别子宫内膜样癌中,文献报道出现MELF浸润的子宫内膜样癌可能具有较差的预后[5]。国内妇科病理界对于这一浸润方式的研究也已经开始,但报道还较少,临床医师对其并不熟悉,本期刊登了张晓波等[6]的回顾性研究,结果显示,MELF浸润的发生可能与上皮-间质转化等机制有关,伴有MELF浸润的子宫内膜样癌患者其淋巴脉管间隙浸润阳性率及淋巴结转移阳性率均明显高于无MELF浸润者,提示其可能预后差,但该研究随访时间不足,因此,该研究还需延长随访时间,并与临床医师联合探讨MELF浸润对后续治疗及预后的意义。
四、分子遗传学对于子宫间叶性肿瘤的分类与诊断的影响
子宫间叶性肿瘤相对于子宫上皮性肿瘤来说较为少见,最常见的子宫间叶性肿瘤是平滑肌肿瘤,其中大部分为良性的平滑肌瘤,诊断与治疗并不困难,因而近年来有关平滑肌肿瘤的分类并没有太大的变化,但是1种具有特殊遗传学改变的平滑肌肿瘤——平滑肌瘤病伴肾癌综合征被提出,这是1种常染色体显性遗传异常的肿瘤,患者呈现FH基因的突变,临床上多表现为多发性平滑肌瘤,肿瘤常常表现为富于细胞,可伴有多核细胞、非典型性核细胞,患者常伴有肾癌,其肾癌的病理类型多为混合型,但也可以是乳头状腺癌[7]。本期王玉湘等[8]报道了1例典型的平滑肌瘤病伴肾癌综合征的病例,可以使临床医师以及病理医师详细了解这一病变。
除了平滑肌肿瘤外,子宫内膜间质肿瘤是第2常见的子宫间叶性肿瘤,2003年,女性生殖系统肿瘤WHO分类将子宫间质肿瘤分为子宫内膜间质结节、低级别间质肉瘤(lowgradeendometrialstromalsarcoma,LG-ESS)和未分化子宫肉瘤(undifferentiateduterine sarcoma,UUS)3个类型。随着分子技术的进展,子宫内膜间质肿瘤中存在着不同的染色体易位,导致形成较为特异性的融合基因,因而2014年第4版女性生殖系统肿瘤WHO分类根据临床病理特征并结合分子遗传学研究进展将子宫内膜间质及相关肿瘤分为子宫内膜间质结节、LG-ESS和高级别子宫内膜间质肉瘤(high-grade endometrial stromal sarcoma,HG-ESS)、UUS以及类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤5个类型[9],其中HG-ESS作为1个独立的病理类型被重新列出,究其原因是HG-ESS 具有不同于LG-ESS及UUS的临床病理学特征以及独特的分子遗传学改变。LG-ESS 主要存在染色体t(7;17)(p21; q15)的易位,导致产生JAZF1-SUZ12 和JAZF1-PHF1融合基因,肿瘤细胞类似子宫内膜间质细胞,并伴有螺旋小血管成分,肿瘤可呈舌状侵犯肌壁以及血管。而HG-ESS常常出现染色体(t 10;17)(q22;p13)的易位,此种易位可导致YWHAE-NUTM2A或YWHAE-NUTM2B 融合基因,肿瘤呈现不同于
LG-ESS的病理形态,主要由高级别圆形细胞构成,伴有多少不等的低级别梭形细胞成分,后者常具有纤维黏液样特征,与LG-ESS相比,HG-ESS更易复发,患者常常死于肿瘤[10]。因而,需要将HG-ESS与LG-ESS 区别开,目前可以采用荧光原位杂交(FISH)技术检测特异性的融合基因,帮助鉴别诊断。张晓玲等[11]新近报道了一组HG-ESS患者,应用FISH技术检测,近半数患者可以检测到YWHAE融合基因。除了上述特异型的分子遗传学改变,2017年Hoang等[12]首先报道了一组具有ZC3H7B-BCOR融合基因和(或)易位的HG-ESS,与YWHAE-NUTM2融合基因重排的HG-ESS不同,这一肿瘤的特点是广泛的黏液样基质、细胞呈束状排列、细胞核具有多形性,病理形态难以与黏液性平滑肌肉瘤相鉴别,但这一肿瘤具有类似典型LG-ESS 的生长方式——舌状浸润肌层,肿瘤具有高侵袭性,常伴有淋巴结和远处转移,这些临床病理特征表明其不同于平滑肌肉瘤,需要引起临床医师与病理医师的关注。
综上所述,分子遗传学随着技术的进步,其在肿瘤诊断以及分类中起到越来越重要的作用,病理医师应该逐渐熟悉这些新分类肿瘤的病理形态以及分子改变,以期做出更为准确的病理诊断,临床医师也应了解这些新分类肿瘤的临床特征,探索其治疗方案,使得患者获益。
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