2018年对肺癌领域来讲是不平凡的一年，从4月份的美国癌症研究协会（AACR）年会到5月份的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会以及9月份的世界肺癌大会（WCLC），每次大会上都有着里程碑式的结果公布，为肺癌领域的进展涂上了浓墨重彩的一笔。在2018年本报官方APP“壹生”平台进行的年度网络盘点上，上海肺科医院周彩存教授，天津医科大学肿瘤医院王长利教授，北京大学人民医院杨帆教授，针对免疫治疗在肺癌领域众多改变临床实践的研究进行了介绍，本报在此进行文字整理，以便全国读者进行交流。
年度盘点
免疫治疗在一线治疗中的地位
在AACR年会上，KEYNOTE 189率先公布了研究结果。该研究入选非鳞非小细胞且驱动基因阴性的肺癌患者，将其随机分为两组，试验组接受PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗（培美曲塞与铂类）；对照组接受安慰剂联合化疗。研究结果显示，试验组患者缓解率得到明显的提升，且安全性和耐受性良好。这是首个发现帕博利珠单抗 联合化疗可显著延长患者无进展生存（PFS）期、改善患者总生存（OS）期的研究，有着划时代的历史意义，预示着免疫治疗联合化疗的强大潜力。
免疫治疗在非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）中打响了第一枪，那么在肺鳞癌中表现如何呢？随后，在ASCO年会上，针对晚期鳞癌患者的重磅研究KEYNOTE 407公布了研究结果。数据显示，对于晚期肺鳞癌患者，帕博利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇与卡铂）与安慰剂联合同种化疗方案相比，可以显著改善PFS及OS，且患者缓解率也得到明显的提高。
周彩存教授指出，上述两项研究说明，免疫治疗联合化疗在非鳞NSCLC和肺鳞癌中均能显著改善疗效，同时又兼具安全性和可耐受性，标志着免疫治疗联合化疗进入肺癌的一线治疗。
免疫治疗与化疗联合治疗的成功也引出了大家关注的另一个问题，免疫治疗对化疗方案有无要求？由于不同化疗方案的预处理方法是不同的，例如紫杉醇需要应用激素进行预处理，白蛋白紫杉醇则不需要，而激素是免疫抑制剂，那么联合治疗的过程中，应用激素是否会降低免疫检查点抑制剂的疗效？KEYNOTE 407为我们进行了解答，该研究根据化疗方案的不同进行了亚组分析，结果显示，白蛋白紫杉醇联合卡铂组与紫杉醇联合卡铂组相比，两组的缓解率均明显提高，OS显著延长。因此，常规预处理的激素对免疫治疗的影响是非常小，免疫治疗对于化疗方案的选择并不挑剔。
KEYNOTE042研究对PD-L1阳性的患者进行了探索，将其分为两组，对比帕博利珠单抗单药治疗与标准化疗的疗效，主要研究终点为OS。研究结果显示两组的OS曲线高度接近重合。进一步亚组分析，即便PD-L1≥50%，免疫治疗组OS期及PFS期仍显著延长。该研究提示，帕博利珠单抗单药治疗应成为PD-L1高表达患者的标准一线的治疗策略。
在临床中，有50%～60%的腺癌患者不存在驱动基因突变，治疗效果相当差，化疗依然是这类患者的主要治疗手段。那么，免疫治疗能否为此类患者带来新的希望呢？KEYNOTE 189研究给出了答案，研究结果显示接受免疫联合化疗的患者，PFS期、OS期及缓解率均明显提高，其中OS期可达30个月。周彩存教授总结到，免疫治疗联合化疗应该成为PD-L1不表达或者低表达患者的一线标准治疗方案。而对于PD-L1高表达的患者，可以选择帕博利珠单抗单药治疗，但是采用免疫联合化疗会收获更好的协同作用。上述研究无疑为我们指明了通往胜利的方向，如果成功转化到临床，将成为广大患者的福音。
免疫治疗在维持/辅助治疗中的作用
发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）上的PACIFIC研究，入选局部晚期同步放化疗后的患者，给予durvalumab巩固或维持治疗，结果显示PFS期延长近一年，OS期显著改善。该研究奠定了免疫治疗在局部晚期患者治疗中的重要地位。
与晚期患者相比，接受新辅助治疗患者的肿瘤负荷更低，异质性更小，应用免疫治疗获得治愈的机会更大。同样发表于N Engl J Med的小样本探索性Ⅱ期临床研究，新辅助治疗采用纳武利尤单抗。手术标本显示，病理的缓解率相当高，大部分达到部分缓解（PR），甚至完全缓解（CR）。王长利教授指出，从病理缓解率来看，患者采用新辅助治疗更易获益。目前许多新辅助治疗的Ⅲ期临床研究正在进行中，探索免疫单药或免疫联合化疗等在新辅助治疗中的价值。而术后辅助治疗的临床研究，例如IMPOWER 010已经完成了入组，大型临床Ⅲ期研究同样正在进行中，预示着辅助和新辅助免疫治疗已成为当今热点研究。
我们期待之后有更多、更令人兴奋的研究数据出现，进一步指导临床实践。
免疫治疗的“短板”
纵观2018年免疫治疗联合化疗的重磅研究，杨帆教授指出，免疫治疗对于驱动基因阳性的患者，效果却不尽如人意。因此，腺癌或非鳞NSCLC的患者，应用免疫治疗前须检测驱动基因的情况。我们推荐免疫单药或免疫联合化疗应用于驱动基因阴性的鳞癌或腺癌患者，而对于驱动基因阳性的患者，无论是表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性或间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性，都应首选靶向治疗。对于EGFR基因突变阳性患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合免疫治疗不仅不会增加疗效，反而引起间质性肺炎等安全性问题的增加。而对于ALK融合基因阳性患者，克唑替尼联合PD-1抑制剂的治疗虽未产生严重安全性问题，但也未见明显协同作用。目前，有部分针对EGFR基因突变阳性但TKI耐药患者，应用免疫联合化疗对比单用化疗的研究在进行中，结果值得我们期待。周彩存教授指出，在充分的研究数据证实前，对于驱动基因阳性患者的现有治疗策略，首选第一代靶向药物治疗，治疗失败后进一步检查，寻找应用第三代靶向药物的机会。当所有可使用的靶向药物均无效后，再探索免疫联合化疗的治疗方法。
总结
2018年是免疫治疗硕果累累的一年，多项重大研究奠定了免疫治疗在一线治疗、维持治疗和辅助治疗中的价值，也提示我们在精准治疗时代，临床医生在诊疗过程中不能再停留在影像检查及病理诊断层面，基因检测与免疫治疗相关指标检测已经成为不可或缺的重要构成部分。
让我们期待在中国医者的共同努力下，2019年肺癌领域能够披荆斩棘，继续谱写抗癌治疗的新篇章。
整理 | 郝冉（中国医学论坛报）
本文同时发于《中国医学论坛报》2019年1月17日B1版
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