选自：中华妇产科杂志2018年12月第53卷第12期

作者：张晓波 赵成龙 祁晓莉 秦云 王颖 沈丹华

目  的

探讨子宫内膜样癌伴微囊、拉长及碎片状（MELF）浸润患者的临床病理特点及预后。

方  法

收集2015年4月—2016年10月于北京大学人民医院行子宫全切除+双侧附件切除+盆腔（或加腹主动脉旁）淋巴清扫术的108例子宫内膜样癌患者的临床病理资料，筛选出其中伴MELF浸润的子宫内膜样癌患者25例，回顾性分析其临床病理资料，总结其免疫组化染色的特点，并对其预后进行随访。MELF浸润是指低级别子宫内膜样癌的肌层中以微囊型腺体、拉长变形的腺体以及碎片状腺体形式出现的1种特殊的浸润方式。

结  果

子宫内膜样癌伴MELF浸润的发生率为23.1%（25/108），患者年龄为（59.3±10.9）岁（46～76岁）；绝经前4例、绝经后21例；临床表现以阴道不规则流血为主；MELF浸润灶通常位于紧邻肿瘤主体的周围组织或深肌层中。25例伴MELF浸润的子宫内膜样癌患者的淋巴脉管间隙浸润（LVSI）阳性率（52%，13/25）和淋巴结转移阳性率（20%，5/25）均明显高于不伴MELF浸润的子宫内膜样癌患者[均为2%（2/83），P<0.01]。免疫组化法检测显示，MELF浸润组织中，ER、PR、细胞增殖相关核抗原（Ki-67）、β半乳糖凝集素3（galectin-3）呈弱阳性表达，上皮型钙黏蛋白（E-cadherin）呈中等强度阳性表达，细胞角蛋白（CK）呈弥漫性强阳性表达。25例伴MELF浸润的子宫内膜样癌患者术后随访（23.2±5.9）个月（14～33个月），均未出现复发及转移。

结  论

MELF浸润是发生于低级别子宫内膜样癌的特殊浸润方式，伴MELF浸润的子宫内膜样癌患者LVSI阳性率及淋巴结转移阳性率明显增高，提示其预后较差。

讨  论

MELF 浸润是子宫内膜样癌中较为少见的浸润方式，最早于2003年由Murray等[6]首次提出，在一小部分的子宫内膜样癌组织中，癌细胞可以排列成细长或者破碎成小簇状分布，周围可引起明显的纤维黏液样基质反应。至2009年，Stewart等[7]提出，MELF浸润仅出现于子宫内膜样癌组织中，常伴有间质纤维黏液样基质反应，且为低级别子宫内膜样癌、肌层浸润（其他病理类型不存在），其发生率为10%～20%[8]。本研究中，子宫内膜样癌中伴MELF浸润的发生率为23.1%（25/108），与文献报道的结果大致相似；本研究中的25例伴MELF浸润的子宫内膜样癌患者的年龄在46～76岁，伴与不伴MELF浸润的子宫内膜样癌患者的绝经后比例有明显差异（P<0.05）；两者的病理分级以及手术病理分期比较也有明显差异（P<0.01）。

一、组织病理学特征

伴MELF浸润的子宫内膜样癌的大体标本检查无特异性。镜下检查发现，在紧邻肿瘤主体或深肌层中可以见到特征性的微囊型腺体、拉长变形的腺体以及碎片状腺体结构[2,9]。腺体可呈囊性扩张，周围伴有纤维黏液样基质反应，腺管被覆的上皮常为扁平状，腺腔内可见脱落的上皮细胞，呈碎片状，周围伴有多量炎细胞浸润，以中性粒细胞为主，部分肿瘤细胞的形态类似于组织细胞样细胞，诊断时容易漏诊，免疫组化法检测显示CK蛋白呈阳性表达。

二、组织学发生机制

近几年的研究表明，MELF浸润并非之前所认为的退变过程，可能与上皮-间质转化（epithelialmesenchymal transition，EMT）有关[10]。EMT是指肿瘤性上皮细胞失去极性，失去与基底膜的连接，通过特定程序获得向间质细胞转化的潜能，致使肿瘤细胞的黏附性降低，获得了较高的迁移与侵袭、抗凋亡、降解细胞外基质的能力，并在细胞调控因子作用下促进肿瘤细胞的浸润、转移。研究表明，肿瘤细胞对E-cadherin 表达的失调控是肿瘤发生侵袭和远处转移最重要的机制之一[11]。E-cadherin表达水平的下降、功能的减弱或丧失，可以使细胞间的黏附性降低，导致细胞间连接的破坏，与肿瘤细胞的浸润和转移相关。galectin-3在肿瘤细胞浸润的过程中可改变肿瘤细胞间的黏附性、血管生成等，以促进MELF浸润组织中癌细胞的增殖、迁移、侵袭和转移，抑制癌细胞凋亡[12]。然而，在本研究中，MELF浸润组织中E-cadherin和galectin-3的阳性表达率分别为50%、23%，只有部分缺失，并未表现出文献[5]中所提到的完全阴性的结果，可能与本研究样本量少、肿瘤本身存在异质性等因素有关，也可能是因为肿瘤侵袭过程中两者发挥作用的通路并不完全重合所致。本研究中，MELF浸润组织中ER、PR、Ki-67呈弱阳性表达，而在普通的子宫内膜样癌组织中呈强阳性表达，应用恶性肿瘤发生普通浸润的本质无法解释，进一步证实了EMT的可能，反映了肿瘤进展过程中肿瘤细胞活性的可逆性改变[13]。MELF浸润灶周围的纤维黏液样基质反应和以中性粒细胞为主的炎细胞可能是决定转移灶中癌细胞生存并增殖的重要因素之一，这些基质反应在肿瘤的侵袭中形成独特的微环境，通过增强某种生物活性分子来易化肿瘤细胞的迁移和侵袭[14]。故MELF 浸润与肿瘤微环境也可能不无关联。Stewart等[13]对伴MELF浸润的子宫内膜样癌进行了KRAS、BRAF 基因及微卫星不稳定性的基因学相关检测，结果显示，其KRAS基因的突变率与普通的子宫内膜样癌的KRAS基因突变率相比无明显差异；未能检测到BRAF基因突变；伴MELF浸润的子宫内膜样癌与微卫星不稳定性无明确相关性；但因样本量少，还需要大样本量的数据及更深入的分子遗传学研究来进一步证实。

三、预后相关因素的分析

伴MELF浸润的子宫内膜样癌的淋巴结转移阳性率较高，易出现LVSI[15]；且更易发生深肌层浸润、子宫颈间质受累及临床分期提高。有文献统计，在464例子宫内膜样癌中（其中60例为伴MELF浸润的子宫内膜样癌），对比伴与不伴MELF浸润的子宫内膜样癌的淋巴结转移阳性率时，发现伴MELF浸润者更容易发生淋巴结转移（分别为18.3%、1.2%）[15]。单变量统计分析认为，MELF浸润、子宫颈间质受累及LVSI与淋巴结转移有关；多变量分析显示，MELF浸润、子宫颈间质受累是淋巴结转移的独立危险因素[8]。本研究的25例伴MELF浸润的子宫内膜样癌患者中，发生淋巴结转移者5 例（20%，5/25），明显高于不伴MELF浸润者的淋巴结转移阳性率（2%，2/83；P<0.01），与文献报道的结果[15]相似。伴有MELF浸润的子宫内膜样癌出现淋巴结转移时，转移灶通常隐匿，不易被发现；镜下可见肿瘤细胞呈单个或小簇状，形态类似于组织细胞样细胞，易发生漏诊；通过免疫组化法检测显示CK呈阳性表达而证实。本研究的25例伴MELF浸润的子宫内膜样癌患者中，13 例可见LVSI，占52%（13/25），明显高于不伴MELF浸润者的LVSI阳性率（2%，2/83；P<0.01）。伴MELF 浸润的子宫内膜样癌出现LVSI时常表现为单个或小簇状肿瘤细胞位于脉管内，十分隐匿，大多需要借助CK、CD31、D2-40等免疫组化染色来标记上皮及血管内皮细胞。淋巴结转移及LVSI是影响子宫内膜癌患者预后的高危因素，因此，当发现伴MELF浸润时，应仔细查找LVSI及淋巴结内是否有转移灶，尽量避免漏诊，否则会导致临床分期的降低，影响后续治疗。有研究报道，MELF浸润的发生与肿的浸润及进展有关,并且伴MELF浸润的子宫内膜样癌患者的复发间隔时间缩短[16]，被认为是一些低级别子宫内膜样癌的特征，与预后差有关。而本研究的25例伴MELF浸润的子宫内膜样癌患者随访期内均未出现复发及转移，可能与本研究的随访时间短（最长随访时间为33个月）有关。

综上，MELF浸润是发生在低级别子宫内膜样癌中的1种特殊的肌层浸润方式，较少见，形态特殊，可见到特征性的微囊型腺体、拉长变形的腺体以及碎片状腺体的浸润方式，其发生可能与EMT等机制有关。本研究显示，伴MELF浸润时LVSI阳性率及淋巴结转移阳性率均明显升高，可能提示预后较差。因此，当发现MELF浸润时，应仔细评估浸润肌层的深度、淋巴结转移及LVSI，必要时可行免疫组化法检测以辅助诊断。但是MELF浸润对子宫内膜样癌的总体生存率是否有影响，因本研究的样本量有限且随访时间较短无法观察到，故还需大样本量的研究及长期的随访，以明确其对预后的确切影响。