编译整理：强子

乳腺癌患者死亡的重要原因之一即为癌灶出现转移。与乳腺癌转移相关的危险因素有原发灶大小、组织学级别、淋巴结转移情况、肿瘤的免疫表型等。随着新型治疗方案的出现，准确判定出转移癌的来源对于临床十分关键。对于考虑乳腺来源的转移癌来说，可结合以下几点确定：患者有乳腺癌病史，获取此前的乳腺癌切片进行复习并与转移灶组织学表现进行对比，转移癌表达乳腺相关标记如ER、PR、HER2。至于其他生物学标记，则有很大的组织学亚型局限性：三阴型乳腺癌及基底样乳腺癌中一般不表达mammaglobin、GCDFP-15，三阴表型乳腺癌中GATA3的敏感性也大大降低。

可惜的是，实际工作中遇到的问题并非总是想象的那么美好，如原发灶为三阴表型、转移灶出现了ER、PR、HER2的不表达。此前有研究表明，原发的三阴型乳腺癌可通过SOX10及AR进行标记，但用于转移性病变时相关研究甚少，并且尚无直接比较SOX10和GATA3敏感性的研究、尤其是转移性三阴型病变情况下。

有鉴于此，俄亥俄州立大学Wexner医学中心病理专家Tozbikian及Zynger进行了相关研究，其文章提前在线发表于《Human Pathology》杂志。为帮助大家更好的了解这一内容并尽可能在实际工作中进行验证，我们将该文要点编译介绍如下。

研究内容

选择该单位2013-2017年间诊断的ER、PR、HER2均为阴性的转移性乳腺癌，收集相关临床病理资料并对原发灶和转移灶进一步加做SOX10（克隆号BC34）、GATA3（克隆号L50-823）、AR（克隆号AR441）免疫组化检测。需要指出的是，该单位所有的转移性乳腺癌标本均会常规进行ER、PR、HER2检测，且HER2结果为不确定者会进一步进行FISH检测（2013年版ASCO/CAP指南）。

研究结果

研究涉及的时间段内，作者所在单位诊断了898例转移性乳腺癌；排除无原发乳腺癌标本供分析者635例，剩余263例中仅72例（27%）转移性乳腺癌癌为三阴表型。排除标本不足以进一步分析研究的病例后，仅有57例转移性乳腺癌标本、44例原发性乳腺癌纳入本研究。最终可供分析的数据资料为：44例原发乳腺癌、57例转移性乳腺癌具有GATA3免疫组化结果，43例原发乳腺癌、57例转移性乳腺癌具有SOX10免疫组化结果，42例原发乳腺癌、56例转移性乳腺癌具有AR免疫组化结果。

大部分病例为粗针穿刺活检标本（原发乳腺癌为26/44，转移性乳腺癌为40/57），其余为切除标本。转移灶的部位涉及骨（15例）、脑（14例）、肺（8例）及淋巴结、肝、皮肤等处。转移癌与原发癌间隔时间平均为3.1年（0-16年）。转移性乳腺癌确诊时患者年龄平均为54岁（26-81岁不等）。 

原发乳腺癌的组织学类型有浸润性导管癌（46/57,81%）、化生性癌（7/57,12%）、多形性浸润性小叶癌（3/57,5%）、导管及小叶混合的癌（1/57,2%）；组织学分级大部分为3级（45/57,79%），其余为2级；免疫组化标记结果分别为ER+/HER2-者17例（30%），ER+/HER2+者1例（2%），三阴表型者39例（69%）。因此，原发灶与转移灶间免疫组化标记的不一致率为31%，且不一致的原因大多是由于转移灶出现ER表达缺失所致。ER阳性的原发乳腺癌中有9例（53%）阳性细胞比例≤10%。另有1例转移性乳腺癌（2%）因处理过程中需脱钙而出现了ER与原发乳腺癌结果的不一致（原发乳腺癌为ER阳性，阳性细胞比例80%）；1例因转移癌标本冷缺血时间71分钟而出现了ER与原发乳腺癌结果的不一致（但原发乳腺癌中ER阳性细胞比例仅2%）。 

转移性乳腺癌中GATA3阳性比例82%，SOX10阳性比例58%，AR阳性比例25%。大部分GATA3阴性的转移性乳腺癌病例为SOX10阳性（7/10,70%），且SOX10的表达似乎与GATA3表达无关。95%的转移性乳腺癌会出现GATA3或SOX10之一阳性，双阳性比例46%，双阴性比例仅5%。

表1. 转移性乳腺癌GATA3与SOX10结果比较

GATA3阳性的转移性乳腺癌中，AR的阳性比例为30%（14/46），而表达AR的转移性乳腺癌均表达GATA3。AR阳性更多见于SOX10阴性转移性乳腺癌中（11/23,48%），SOX10阳性转移性乳腺癌中的AR阳性率仅9%（3/33，p=0.001）。AR表达在GATA3阳性转移性乳腺癌中似乎更高，原发乳腺癌为非三阴表型相对三阴表型来说，AR表达似乎也相对要高（7/19，38% vs. 9/37,24%）。

表2. 转移性乳腺癌GATA3与AR结果比较

对原发乳腺癌和转移性乳腺癌病例中GATA3、SOX10及AR结果进行比较，结果表明这三个标志物在原发乳腺癌中的阳性率均高于转移性乳腺癌的阳性率。原发乳腺癌中GATA3最敏感、AR最不敏感：GATA阳性率为84%（37/44），SOX10阳性率63%（27/43），AR阳性率42%（18/43）。原发乳腺癌与转移性乳腺癌中GATA3的一致率为89%（39/44，κ=0.55），SOX10的一致率为88%（38/43，κ=0.76），AR的一致率为80%（33/41，κ=0.57）。

表3. 转移性乳腺癌与原发乳腺癌中GATA3的结果比较

表4. 转移性乳腺癌与原发乳腺癌中SOX10的结果比较

表5. 转移性乳腺癌与原发乳腺癌中AR的结果比较

原发乳腺癌与转移性乳腺癌相关标志物的表达差异中，AR及SOX10主要是转移灶出现了相关表达的缺失，转移灶中这两项指标缺失导致差异的比例分别为41%、15%，而GATA3中转移灶出现缺失导致相关差异的比例为5%。原发灶为阴性而转移灶出现阳性表达在GATA3为42%，SOX10和AR分别为6%、4%。如原发灶为非三阴表型乳腺癌，相对三阴表型乳腺癌来说转移灶出现GATA3表达的比例显著较高（18/18,100% vs. 29/39,74%，p=0.022）。如原发肿瘤为三阴表型，相比非三阴表型来说转移灶中出现SOX10阳性的比例相对较高（26/39,67% vs. 7/18,39%，p=0.08）；AR则呈相反趋势：如原发乳腺癌为非三阴表型，相比三阴表型来说转移灶出现AR表达的比例更高（7/19,37% vs. 9/37,24%，p=0.2）。

病例欣赏

图1. 一例46岁女性，有乳腺癌病史，具体为3级、三阴表现浸润性导管癌；图A示乳腺癌组织学表现，图B、C、D分别示原发灶免疫组化GATA3（-）、SOX10（+）、AR（-）。

图2. 图1中病例3年后出现了肺转移；图E示转移灶组织学表现，图F、G、H分别示转移灶免疫组化GATA3（-）、SOX10（+）、AR（-）。

小结

根据本研究数据，如考虑转移灶来源于乳腺、但却不表达ER、PR、HER2，本文作者推荐可通过联合检测GATA3、SOX10来证实其来源于乳腺，加做AR并无帮助。对于原发乳腺癌来说，遇到低分化、三阴表型且缺乏原位成分的病例时，SOX10可协助用于支持病变为乳腺原发，以鉴别其他部位肿瘤转移至乳腺。对于三阴表型乳腺癌来说，SOX10是一种敏感、稳定的谱系性标记物，可用于有三阴表型乳腺癌病史而出现转移灶患者，以支持转移灶为乳腺来源。结合临床情况、并联合其他免疫组化标记的情况下（如CK阳性），转移灶为阴性且排除了恶性黑色素瘤时，SOX10也可支持转移性病变来源于乳腺。                          

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参考文献

Gary H. Tozbikian, Debra L. Zynger.A combination of GATA3 and SOX10 is useful for the diagnosis of metastatic triple negative breast Cancer[J].Human pathology,2018.

DOI:10.1016/j.humpath.2018.11.005