[导读] 由于甲状旁腺位于甲状腺背侧，且某些情况下会位于甲状腺被膜内甚至甲状腺实质，因此甲状腺病理诊断中必须警惕病变是否来源于甲状腺。近日《Frontiers in Endocrinology》杂志报道了一例发生于甲状腺内的甲状旁腺癌，为引起病理医师对类似情况的关注并避免误诊，我们将该文要点编译介绍如下。
编译整理：强子
病例展示
患者男性，63岁，有高血压病史；2016年10月因多处骨骼疼痛、多尿、多饮、便秘、疲劳、食欲减退、2月内体重减轻25磅而就诊。实验室检查甲状腺功能正常，但血钙升高、血磷正常，甲状旁腺激素显著升高、肌酐显著升高、肾小球滤过率降低；24小时尿钙定量升高。既往除12年前肾结石外，无骨折或肾功能异常病史。无甲状旁腺及内分泌肿瘤方面家族史。
经诊医师注意到患者左侧甲状腺结节并进行了病理检查，细胞学特征考虑为神经内分泌肿瘤。行左侧甲状腺切除并中央组、左侧淋巴结清扫。病理检查见甲状腺内最大径2.7cm肿物，形态学符合神经内分泌肿瘤，且可见多处血管浸润。具有单个肿瘤细胞坏死。可见核分裂及非典型核分裂，免疫组化PHH3标记的核分裂计数为50个高倍视野中26个。
图1. 甲状腺内结节状病变，最大径2.7cm。
图2. 肿瘤细胞学表现符合神经内分泌来源，可见多处脉管侵犯。
免疫组化肿瘤表达CAM5.2、CK7、CD56、CgA、PTH及GATA-3，证实为甲状旁腺肿瘤；不表达CK20、S100、CD5、PAX-8、TTF-1、Tg、CEA及降钙素。Galectin-3阳性；计算机辅助计数1158个肿瘤细胞，Ki-67阳性率为19.6%。Parafibromin细胞核表达缺失，PGP9.5阳性。
图3. 免疫组化结果：各图分别示PTH（c，胞质阳性）、GATA-3（d，胞核阳性）、galectin-3（e，胞质阳性）、Ki-67（f，近20%）、parafibromin（g，胞核阴性）、PGP9.5（h，弥漫阳性）。
标本标记切缘未见肿瘤组织，送检左侧甲状腺切除及中央组淋巴结清扫标本，在甲状腺左侧清出淋巴结中有一枚可见转移性甲状旁腺癌；送检左侧颈部淋巴结清扫标本中清出淋巴结38枚有一枚可见转移性甲状旁腺癌。同时标本中可见左下甲状旁腺，其形态正常。同时甲状腺内检出了极小的经典型微小乳头状癌。
术后患者症状显著改善，血钙及PTH均显著降低并接近正常。数月后，患者因PTH水平仍较高再次入院。实验室检查PTH显著升高（但较首次入院显著降低）、血钙略升高、血磷低；25（OH）-VD3、碱性磷酸酶、肌酐、肾小球滤过率均处于正常范围。CT检查颈部未见病变，但肺部可见多发结节，符合转移性病变。腹部超声可见肾脏多发囊肿。核素扫描未见异常。
进一步进行分子生物学检查，未检出CDC73基因病理性异常。每月经皮应用地诺单抗（denosumab）以协助控制高血钙。同时开始每日两次口服索拉非尼（sorafenib）进行靶向治疗。3个月后CT检查肺部结节出现了退缩。
图4. 肺部转移性甲状旁腺癌CT检查，左侧图示双肺可见多处散发病变，符合转移性；右侧为索拉非尼治疗3月后，部分结节有所减小。
讨论要点
1.甲状旁腺除正常情况下位于甲状腺背侧外，可异位至颈部多个部位：向上可至环甲关节周围，向下可至胸腺；仅就与甲状腺的关系而言，可位于甲状腺周围筋膜内，也可完全位于甲状腺内，甚至随着甲状腺的异常而下至纵膈内、上至舌骨。
2.原发性甲状旁腺功能亢进的病因中，甲状旁腺癌仅约1%左右。甲状旁腺癌与罕见的常染色体显性遗传病即甲状旁腺功能亢进症-颌骨肿瘤综合征（hyperparathyroidism–jaw tumor syndrome，HPT-JT）有关，而该综合征是由于编码parafibromin的CDC73基因种系突变所致。还有少部分与家族性孤立性甲状旁腺功能亢进、1型及2A型多发性神经内分泌肿瘤有关。
3.甲状旁腺肿瘤良恶性的判断不同于其他肿瘤：必须确定有明确的血管侵犯方可诊断为恶性。本例中bcl-2不表达、galectin-3过表达、p27表达降低、Ki-67增殖指数较高，均支持恶性诊断。Parafibromin阴性、PGP9.5阳性，高度提示CDC73基因突变或失活。但本例分子生物学检测未见CDC73基因种系性异常，提示可能有其他未知的种系性异常、或肿瘤出现了体细胞性突变、或基因出现了表观沉默。
4.目前对甲状旁腺功能亢进症-颌骨肿瘤综合征尚无正式的临床诊断标准，确诊主要依赖于检出CDC73基因的异常。该综合征中也可出现肾脏表现，如肾囊肿。因此尽管本例基因检测未检出CDC73基因异常，但结合免疫组化中parafibromin不表达、存在肾囊肿，还是高度提示甲状旁腺功能亢进症-颌骨肿瘤综合征，并建议其家庭成员进行相关检测。
5.目前对甲状旁腺癌的治疗，手术是唯一有效的方案。建议完整切除并避免包膜破裂。完整切除并达到切缘阴性者预后良好。放疗有一定获益，可用于姑息治疗，但并不常规推荐；化疗无助于高血钙的纠正，也不会影响生存预后。地诺单抗由于可以抑制破骨细胞的成熟、功能及寿命，因此可用于治疗包括甲状旁腺癌在内恶性肿瘤导致的高血钙。
6.可通过监测血钙及甲状旁腺激素水平来观察肿瘤是否复发；但肿瘤进展出现去分化时，仅血清甲状旁腺激素水平可能无法反映肿瘤复发，因此还需长期进行影像学随访。大部分复发均在术后2-3年内。
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参考文献
Alharbi N,Asa SL,Szybowska M,et al.Intrathyroidal Parathyroid Carcinoma: An Atypical Thyroid Lesion[J].Frontiers in endocrinology,2018,9:641.
DOI:10.3389/fendo.2018.00641
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