作者：江庆萍（广州医科大学附属第三医院） 

1.宫颈腺癌模式分类出现背景：

宫颈腺癌占宫颈癌的15-20％，发病率逐年上升，并且常发生于年轻女性中，传统根据FIGO分期治疗。美国国立综合癌症网络治疗指南（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）要求对有淋巴血管侵犯的IA1期和任何IA2或更高肿瘤分期病人进行盆腔淋巴结清扫根治术，即使是考虑保留生育能力的手术。但根治术和淋巴结清扫会导致一系列早期和晚期并发症，如排尿困难、尿路感染、淋巴水肿、神经损伤和尿失禁等，并永远丧失生育能力。 准确测量浸润深度对FIGO分期至关重要，其旨在测量从浸润产生的上皮基底膜到浸润最深处深度。对病理医生来说通常更容易测量鳞状细胞癌的浸润深度，例如，由高级别鳞状上皮内病变（HSIL）所累及的宫颈腺体产生的小浸润灶，即使存在广泛HSIL，也仅测量该灶细胞。相比之下，很难确定哪个小的宫颈腺癌可能是由哪个腺体引起；对于宫颈腺癌，很多人建议测量从表面上皮基底膜测量浸润深度，这种方法把肿瘤的厚度当做浸润深度。当浸润性成分与原位宫颈腺癌混合时，这种做法可能会导致宫颈腺癌分期过高，导致过度治疗。

另外，宫颈腺癌有两个方面具有争议性，首先它有比更常见的鳞状细胞癌更恶和不可预测的行为。此外，虽然大多数宫颈腺癌与高危型HPV有关，但罕见的非HPV相关的亚型（包括透明细胞，胃型腺癌等）可能难以识别并且在生物学行为上更恶。因此，在临床上，即使对于缺乏淋巴血管侵犯的FIGO分期IA1肿瘤，也倾向于根治性手术和淋巴结清扫。然而，相反的观点认为宫颈腺癌与鳞状细胞癌相比预后并不会更差，因而迫切需要为那些可以不需要激进治疗的患者制定可重复的标准。

2. 模式分类的出现及临床实践：

2013年由12个研究机构组成的国际团队根据352例普通型宫颈腺癌总结分析，提出了一种新的用于与淋巴结转移及复发相关的模式分类系统。该模式根据破坏性的间质侵犯和淋巴血管侵犯的程度，而不论浸润深度如何，将宫颈内腺癌分为三种模式。Pattern A，肿瘤具有非破坏性的间质侵犯模式而无淋巴血管侵犯（图1）。Pattern B具有以Pattern A腺体为基础，早期小灶性破坏性间质侵犯，并且可能伴有淋巴血管侵犯（图2）。Pattern C肿瘤具有弥漫性破坏性侵犯，融合性的模式图像充满一个4倍镜视野，或更高等级结构（实性生长），以及频繁的淋巴血管侵犯（图3）（表1，2）。

 此后有两个研究小组通过该模式分类系统对包括超过400名患者进行分析，发现Pattern A未显示淋巴结转移或复发，Pattern B具有<5％的淋巴结转移或复发风险，且转移的病例均伴有淋巴血管侵犯。Pattern-C具有高比率（约25％）的淋巴结转移和复发率。Pattern A和B仅见于FIGO I期肿瘤中，在FIGOIA和IB之间具有像似的分布。相反，高达15％的Pattern-C肿瘤为II期或更高期（表3）。这些研究表明，Pattern A的宫颈腺癌可以在保证切缘阴性情况下行单纯切除安全治疗而无需淋巴结取样，手术后可能也不需要辅助治疗，而Pattern C需要积极治疗，Pattern B则通过是否存在淋巴血管侵犯来实施个体化治疗。相比FIGO分期，该分类模式能更好地识别那些具有低至无淋巴结转移和复发风险的肿瘤。病理医生可以熟练地把该分类模式应用到临床实践中。

3. 模式分类再评价和可重复性探讨

2016年，时隔三年，该国际研究机构为了验证三层模式的准确性，他们利用原始病例的子集，从原始352个病例中挑选了84例，其中包括24例Pattern-A，22例Pattern B和38例Pattern C，召集了7名妇科病理学家（其中4名专家来自原始研究小组）对每个病例的单张H＆E切片做出诊断。每个专家都按照以下标准进行判断：模式分类列表标准，Pattern A与Pattern C的区分指引，以及用于区别Pattern A和Pattern B的一些提示信息。为了消除原始组之间的偏差，原始审核与该研究之间存在超过一年的时间延迟。最后对诊断结果利用Kappa统计数据，并对诊断不一致病例重新复习。

结果显示81％病例获得了大多数一致的意见，其中50％得到完全或接近完全（6/7）一致意见。整体一致性为74％。整体Kappa值（病理学家之间的一致性）是0.488（中等协议）。其中，Pattern C一致性最高（0.59），Pattern A次之(0.54)，Pattern B的kappa系数最低(0.32)，并且在结合了B + C后一致性也没有得到提高。下面根据原文分别对三个层次注意事项进行总结讨论：

Pattern A: 1).反应性间质： 肿瘤显示由柱状细胞和假复层细胞排列的圆形腺体，没有或仅有局灶性间质反应，间质中没有细胞出芽或单个细胞。但当有相关的结缔组织形成、炎症、局部水肿或腺体破裂的肿瘤，可能需要从多个方面检测是否有任何单个或小群的浸润细胞。明确为Pattern A 或Pattern B。 Pattern A肿瘤可显示轻微的局灶性结缔组织形成，间质疏松或炎症反应，且这些病灶不含有单个或少量的浸润性肿瘤细胞;而这种区别需要高倍镜检查。

2)             Pattern A or 原位腺癌：原位腺癌和宫颈腺癌之间的区别很难，只有80％的病例可进行区分。在该次评审中，有1位病理学家把11例以前诊断为Pattern A的病例诊断为原位腺癌。作者也承认， 使用不涉及破坏性侵犯间质的标准可能会导致一些原位病变被认为是浸润。但是 Pattern A肿瘤可采用与原位腺癌相似的治疗，从而消除了这些矛盾。

3)            淋巴血管侵犯和切缘：任何具有淋巴血管侵犯的病例，均不能将其归类为Pattern A，而应该归为更高级。因此，对每例宫颈腺癌都必须仔细检查是否有淋巴血管侵犯。Pattern A肿瘤可能存在深度浸润，在活检、切除标本或锥切检查中，当切缘为阳性时，不能以此诊断为Pattern A还是Pattern B。

Pattern B: 该类型诊断可重复性程度最低。早期破坏性浸润在肿瘤的前沿可以是局灶的、多灶的或线性区域，这些破坏需要小于4倍镜视野，即<5mm。将Pattern B低评为Pattern A大约20％的原因是对小灶单个细胞或小簇游离的腺癌细胞碎片的忽视。另外，在少数病例中，淋巴血管侵犯也被忽略了，因此必须仔细检查所有病例是否有淋巴血管侵犯。没有淋巴血管侵犯的Pattern B肿瘤预后非常好，甚至有淋巴血管侵犯的Pattern B肿瘤也不像Pattern C肿瘤那样具有攻击性。

Pattern C: 低估Pattern C的最常见原因是没有应用4倍镜视野观察融合区域这个标准。术语“融合”已经随着时间的推移用于不同的模式，但是在这种情况下，表明缺乏使恶性腺体分开的基质或肿瘤的乳头融合，仅在乳头状核心内存有基质。由腺体，乳头（基质只存在于乳头内）或含有肿瘤细胞的黏液湖组成，可以被视为检测可能缺乏明显的促纤维化反应的Pattern C肿瘤的方法。这些融合的标准并不适用于外生性乳头成分,外生乳头和基底部间质分界清晰，为Pattern A(图 4G)。但即使肿瘤小于4倍镜视野，小管或迷路生长模式也是Pattern C的分类标准。大多数Pattern C肿瘤可以通过伴有广泛促纤维增生反应的不规则浸润腺体而轻易识别。Pattern C的其他量化标准，即在肿瘤基部或前沿线性破坏性浸润充满4倍镜（> 5mm）直径，旨在为破坏性浸润提供定量指导，将Pattern B与Pattern C区分开来。

4. 破坏性浸润深度（Depth of Destructive Invasion ）

先前大多数关于保守疗法的研究都集中在极小的宫颈腺癌上，称为早期浸润或微小浸润。一些人将术语微小浸润等同于IA1期，其他人则不论其有无淋巴血管侵犯均将其归于IA1和IA2期。妇科肿瘤协会（SGO）和NCCN均把缺乏淋巴血管侵犯定义为IA1期。微小侵润病变的淋巴结转移率较低（1％ ~1.5％）。一组包括560例的SEER数据回顾研究发现IA1和IA2期宫颈腺癌在淋巴结转移、复发或死亡率上并无显著差异。 IA1和IA2期得出类似结果的一个原因可能是与病理测量浸润深度相关。如前所述，因为宫颈腺癌深度测量比宫颈鳞状细胞癌难以确定，通常用肿瘤厚度作为浸润的深度；这种方法据称更为安全，但实际上这种做法在广泛的原位腺癌仅伴有很小的浸润性成分时会夸大肿瘤的分期评级。所以，本文作者认为模式分类中破坏性浸润深度（Depth of Destructive Invasion, DODI）以及淋巴血管侵犯与否更能很好地应用于临床。Pattern  A宫颈腺癌的DODI为0，Pattern-B的DODI<3 mm，水平范围DODI<7 mm，大多数但不是全部Pattern C显示更广泛的DODI。虽然迄今为止没有发现具有Pattern A宫颈内腺癌的患者有淋巴结转移，但是一些符合Pattern A的肿瘤（包括一些最初被认定为原位腺癌）可以出现卵巢转移。此外，通常手术后辅助治疗的指征通常包括以病灶> 2 cm为界限，但是一些Pattern A肿瘤的大小也> 2 cm，而不需要术后辅助治疗; 所以作者建议模式分类也可用于指导是否需要辅助治疗。

5. 总结

        1）模式分类法适用范围：只适用于宫颈腺癌普通型（Endocervical Carcinoma, usual type）。对于非普通型宫颈腺癌，如浆液性癌，内膜样癌，透明细胞癌，胃型腺癌和腺鳞癌等，由于它们自身特殊的生物学行为，而不适合应用此分类法。

2）一个病例中，同时出现混合的pattern时，以最严重区域作为分类标准（如Pattern B和Pattern C同时存在，则该病例归为Pattern C）（图4 A,B,E）,对于活检标本，不能直接评价为Pattern A或Pattern B。

3）当一个病例显示可能为Pattern A或Pattern B时，密切观察是否有淋巴血管侵犯以及对整个肿瘤进进行检查以确定是否有破坏性间质浸润对于正确的Pattern分型必不可少。具有Pattern A的整体特征但具有小的结缔组织增生、间质疏松或炎症的肿瘤则应该仔细检查，尽可能重复切片多个平面观察排除单个或小群的肿瘤细胞或淋巴血管侵犯，具有这些特征均应归类为Pattern-B。

4）Pattern C的重复性是三种模式中最高的，因为破坏性间质浸润通常很容易识别，虽然尚需要进一步对融合性浸润、尺寸标准、实性生长模式以及一些非经典型病例进行研究。

5）DODI概念的引入模式分类中能使我们更好更安全地确定哪些病例可以保守治疗。

  6. 2016年，Roma等基于模式分类的宫颈腺癌分步处理原则，总结如下：

               原始文献：

1. Rutgers JKL, Roma A, Park K, et al. Pattern Classification of Endocervical Adenocarcinoma: Reproducibility and Review of Criteria. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. 2016;29(9):1083-1094. doi:10.1038/mod pathol.2016.94.

主要参考文献：

1.Roma AA, Diaz De Vivar A, Park KJ et al. Invasive endocervical adenocarcinoma: a new pattern-based classification system with important clinical significance.Am J Surg Pathol. 2015 May;39(5):667-72.

2. Diaz De Vivar A, Roma AA, Park kJ, et al. Invasive endocervical adenocarcinoma:proposal for a new pattern-based classification system with significant clinical implications: a multi-institutional study. Int J Gynecol Pathol.2013 Nov;32(6):592-601.

3. Roma AA, Mistretta TA, Diaz De Vivar A, et al.  New pattern-based personalized risk stratification system for endocervical adenocarcinoma with important clinical implications and surgical outcome.Gynecol Oncol.2016 Apr;141(1):36-42.

表1   三个模式的组织学标准

表2  Pattern-A 和Pattern-C组织学上区别

注：*开放腺体（不完整的腺体）描述腺体具有不连续轮廓，显示出向间质破裂开口，常伴疏松间质和/或炎性细胞浸润；#小管模式指迷宫样互相连通的腺体。

表3 宫颈腺癌传统评估方法（侵袭深度）与模式分类结果比较

▲图1 Pattern A: 以界限清晰的腺体，没有间质破坏性浸润或淋巴血管侵犯为特征（A）。在某些病例中可以看到保存完好的小叶结构（B)。 肿瘤腺体显示推挤性而非破坏性浸润模式（C）。 腺体的位置，包括浸润深度和同大中型血管关系与Pattern-A的评定无关（D,E）。允许有复杂的腺体形态，伴有筛孔样结构和/或乳头状腺腔内生长（F）。

  Int J Gynecol Pathol. 2013 Nov;32(6):592-601. 

▲图2 Pattern B：以早期间质浸润为特征（A）；低倍镜下，结构可以与Pattern A相似（B）；但是仔细观察可以发现来自于界限清楚腺体的局灶早期间质破坏性浸润（C）；Pattern B可以表现为淋巴血管侵犯，应谨慎排除（D）；更多的病例显示出早期间质浸润并且这些浸润的细胞胞质变得更嗜酸（E,F）。

   Int J Gynecol Pathol. 2013 Nov;32(6):592-601.   

▲图3 Pattern C：以广泛和弥漫的破坏性间质浸润为特征（A，B，D)。Pattern C的间质浸润可以很表浅（C）。

   Int J Gynecol Pathol. 2013 Nov;32(6):592-601.   

▲图4   A, 浸润性高分化腺癌（Pattern A）伴肿瘤表面可疑纤维结缔组织增生(pattern B), 肿瘤最深浸润深度>5mm不伴纤维结缔组织增生（Pattern A）。B.浅表高分化腺癌伴纤维结缔组织增生，不规则轮廓腺体伴淋巴血管侵犯（Pattern B）,局灶伴界限清楚腺体（Pattern A)。C.浅表浸润性腺癌（1mm浸润深度）伴广泛促纤维组织增生及不规则的腺体轮廓，对应于Pattern C。D.浸润性高分化腺癌，对应Pattern A。E. 不规则轮廓腺体伴纤维结缔组织增生（Pattern B）, 并伴有界限清晰的腺体（Pattern A）。 F.  广泛破坏性浸润腺癌（Pattern C）。 G. 高分化腺癌筛状和外生性生长的肿瘤成分与间质间有良好地分界，对应于Pattern A。 H. 具有筛孔状结构的浸润性癌伴纤维结缔组织增生及不规则成角腺体，对应于Pattern C。

 Am J Surg Pathol. 2015; 39:667–72.