整理作者：强子
1941年，Foote及Stewart提出了小叶原位癌的概念，并认为该病可累及多个小叶和终末导管，与某些类型的浸润性癌有关。经过七十多年的研究，目前的小叶原位癌概念已大大扩展：最初的小叶原位癌目前被认为是“经典型”小叶原位癌，而小叶瘤变这一名称用于描述包括非典型小叶增生及小叶原位癌在内的谱系性病变；小叶原位癌则在经典型的基础上，又引入了旺炽性小叶原位癌、多形性小叶原位癌的概念。免疫组化E-cadherin和p120的引入，更是为小叶原位癌的诊断增加了分子生物学层面的依据。
纽约长老会医院（New York-Presbyterian Hospital）病理学家Ginter和D’Alfonso联合在美国病理学会（College of American Pathologists，CAP）官方期刊《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》就乳腺小叶原位癌问题撰写了专门文章，我们对该文重点内容编译介绍如下。
一． 小叶瘤变的临床特征及发病率
如前所述，小叶瘤变（lobular neoplasia）用于描述包括非典型小叶增生及小叶原位癌在内的谱系性病变。该病变多见于绝经前女性，平均年龄45岁；旺炽性小叶原位癌及多形性小叶原位癌患者年龄相对稍大。临床上，小叶瘤变患者多为影像学发现钙化后组织学证实为良性增生性病变，其中偶见小叶内瘤变。小叶内瘤变也可出现钙化，但一般较小。旺炽性及多形性小叶原位癌常见坏死及钙化，影像学上可类似导管原位癌，甚至形成肿物。小叶瘤变常为多中心性、双侧性病变。
小叶原位癌的真实发生率很难确定，相关报道中的数据不一，粗针穿刺活检中为0.07%至3%，而开放性活检中则为0.5-3.8%不等。流行病学研究表明近年来小叶原位癌的发病率有所上升，但这可能是乳腺疾病筛查增加、粗针穿刺活检应用增多所致，也与病理医师对该病的认识深入有关。
二． 小叶瘤变的形态学表现
1． 经典型小叶原位癌：经典型小叶原位癌的细胞形态均一，黏附性差，充满小叶内且使得小叶肿胀。肿瘤细胞胞质稀少，细胞核小、形态单一，呈圆形或卵圆形，无核仁。如有胞质内黏液，则使得小叶原位癌的细胞呈印戒样表现。核分裂及坏死罕见，偶见钙化，但一般不会大量出现。
图1. 经典型小叶原位癌，黏附性差的细胞充满小叶并使得小叶肿胀；高倍镜下细胞形态单一，细胞核呈均一圆形。
有作者提出小叶原位癌的细胞可分为两种类型：A型即前述；细胞出现轻度多形性，即细胞核较大、可见核仁、胞质数量相对稍多时，则称之为B型细胞。
图2. 小叶原位癌中的B型细胞，细胞核增大，可见核仁，胞质相比图1中而言要更丰富。
小叶原位癌一般仅累及小叶，但如沿小叶外导管的基底膜生长则称之为Paget样生长（Pagetoid growth）；也可累及良性病变，如放射性瘢痕、乳头状瘤、纤维腺瘤及胶原小球病等。
图3. 小叶原位癌，在导管上皮下方呈Paget样生长。
小叶原位癌与非典型小叶增生的细胞形态类似，其区别在于前者累及一个小叶内半数以上的腺泡，而后者受累腺泡的数量不足一半。
2． 多形性小叶原位癌：多形性小叶原位癌是指肿瘤细胞呈高级别细胞学特征，其细胞核增大、偏位，可见核仁。常见双核及多核细胞。胞质相比经典型而言更丰富，也可因胞质内黏液空泡而形成印戒细胞特征。多形性小叶原位癌中可见大汗腺分化，即出现大量嗜酸性胞质，呈颗粒状，且有显著核仁。与经典型小叶原位癌一样，多形性小叶原位癌的肿瘤细胞同样疏松、黏附性差，充满小叶内且使得小叶肿胀；但多形性小叶原位癌时也可呈旺炽性生长，且常伴中央型坏死及钙化。
图4. 多形性小叶原位癌的细胞，胞质相对丰富，核仁明显，核膜不规则；可见双核细胞。
图5. 多形性小叶原位癌伴大汗腺分化，细胞特征符合多形性小叶原位癌，这类细胞使得多个导管显著扩张；部分导管中可见微乳头状生长（小叶原位癌中并不多见），也有部分区域可见导管内坏死；插图中E-cadherin免疫组化阴性，支持病变为小叶分化。
图6. 多形性小叶原位癌伴大汗腺分化，在导管内呈Paget样生长；插图示细胞形态符合多形性小叶原位癌；右图免疫组化HER2过表达。
图7. 多形性小叶原位癌，多个管腔内可见黏附性差的细胞，有中央坏死及钙化；高倍下细胞胞质丰富，可见显著核仁；中央可见坏死；插图示免疫组化E-cadherin阴性，支持小叶分化。
3． 旺炽性小叶原位癌：旺炽性小叶原位癌是指肿瘤生长方式为实性，充满小叶内且使得小叶肿胀，类似实性生长的导管原位癌。文献中曾将这一类型称为大腺泡型小叶上皮内瘤变（macroacinar lobular intraepithelial neoplasia）、伴粉刺状坏死（comedonecrosis）的小叶原位癌。
图8. 旺炽性小叶原位癌，形态单一的肿瘤细胞充满多个导管。
所谓旺炽性指的是结构特征、而并非细胞学特征，其细胞核特征为低至中级别，因此多形性小叶原位癌也可呈现旺炽性生长，且此时的细胞核分级可一定程度上符合旺炽性小叶原位癌。目前对于腺泡及小叶扩张到什么程度才称之为旺炽性，其实并无统一标准。旺炽性小叶原位癌中常见坏死及钙化，但并非总是出现。旺炽性小叶原位癌周边常见多灶性经典型小叶原位癌，也可仅表现为单发的旺炽性小叶原位癌。
图9. 旺炽性小叶原位癌，瘤细胞小至中等，细胞核为中级别。旺炽性小叶原位癌可见管腔内坏死及钙化，插图是E-cadherin阴性，支持小叶分化。
参考文献
Ginter PS.Current Concepts in Diagnosis, Molecular Features, and Management of Lobular Carcinoma In Situ of the Breast With a Discussion of Morphologic Variants[J].Archives of pathology & laboratory medicine,2017,141(12):1668-1678.
DOI:10.5858/arpa.2016-0421-RA
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