胆管细胞癌（二）-肝内胆管细胞癌

强子华夏病理 2018-09-18 10977 评论

整理作者：强子

如该系列文章第一部分所述，胆管细胞癌可根据大体生长方式进行分类。大部分肝内胆管细胞癌为肿块形成型。大体上一般表现为肝实质内境界清楚的实性肿物，切面灰褐或灰白，质实；可见多灶病变。管周浸润型肝内胆管细胞癌则沿汇管区播散，导致受累胆管狭窄。管内型肝内胆管细胞癌的特点则是扩张的胆管内形成乳头状或结节性病变。混合型则是病变内出现上述特点的混杂，如肿块形成型合并管周浸润型。示例图可见系列文章第一部分图1-3。

1. 组织学分类

按照常规做法，肝内胆管细胞癌可分为高分化、中分化、低分化及某些罕见亚型。有研究提出，根据组织学可将肝内胆管细胞癌进一步分为大导管型（1型）及小胆管型（2型）两种。大导管型肿瘤细胞与导管类似：肿瘤细胞高柱状，一般具有黏液，常形成较大腺体，且伴显著结缔组织增生性间质。小胆管型肿瘤细胞则类似肝内胆管，细胞呈立方状，少许嗜酸性或嗜双色性胞质，常形成较小的单个腺体或相互交织的腺体，无黏液。二者的差异详见表1。示例图可参见系列文章第一部分图4-7。

表1. 肝内胆管细胞癌大导管型及小胆管型特征比较

胆管细胞癌（二）-肝内胆管细胞癌 2. 免疫组化及分子遗传学

肝内胆管细胞癌及肝外胆管细胞癌均表达CK7、CK19，不表达CDX2，CK20一般也不表达；这一结果可用于转移性大肠癌的鉴别：后者一般表达CK20、CDX2而不表达CK7。需要指出的是，这组指标无法鉴别胰胆管腺癌以及上消化道来源的癌。

有研究表明肝内胆管细胞癌的两种组织学亚型之间具有不同的免疫表型和分子遗传学改变。1型表达S100及TFF1，2型一般表达CD56及N-cadherin、C反应蛋白。不过，如其他部位肿瘤一样，免疫组化的表达并非100%绝对，因此有些病例会出现上述两种模式的指标均为阴性的情况。即使结合有无黏液进行判读可能也无法明确，有研究表明2型肝内胆管细胞癌中有45%左右的病例会出现细胞内黏液。

分子遗传学改变可参见表1。

胆管细胞癌（二）-肝内胆管细胞癌

图1. 肝内胆管细胞癌，大导管型，肿瘤细胞高柱状，细胞内具有黏液，常形成较大腺体；免疫组化S100阳性。

胆管细胞癌（二）-肝内胆管细胞癌

图2. 肝内胆管细胞癌，小胆管型，细胞呈立方状，少许嗜酸性或嗜双色性胞质，形成较小的单个腺体或相互交织的腺体，细胞内无黏液；免疫组化CD56阳性。

3. 鉴别诊断

肝脏内的腺癌一定要注意转移性病变的可能，如果背景中并无肝硬化表现则更要注意排除转移。如果表现为具有黏液或具有大导管特征的腺癌，则应注意排除来自胰腺及上消化道的转移。如前所述，免疫组化可能帮助不大，只能结合临床情况及影像学结果。如肿瘤为非黏液性，且多为小梁状或巢状结构，则应注意排除乳腺癌转移，必要的免疫组化可帮助明确诊断。

胆管细胞癌（二）-肝内胆管细胞癌

图3. 肝脏转移性乳腺癌，类似肝内胆管细胞癌；免疫组化GATA3阳性有助于鉴别诊断。

临床影像学检查中，MRI对于肝细胞肝癌的诊断具有高度特异性，因为该肿瘤在MRI中未增强时表现为稍高信号，增强检查时动脉相为高信号、静脉相及延迟相为低信号。如影像学无法明确则应穿刺活检。一般情况下穿刺活检标本均可明确诊断为肝细胞肝癌、或胆管细胞癌，但也有特征不明确、或二者特点均有的病例。针对肝细胞分化（arginase-1、HepPar-1、CEA、CD10）及胆管细胞分化（CK7、CK19）选择相应免疫组化指标可协助明确诊断，但这种情况下的最终诊断应以组织学特征为主：纤维板层型肝癌可表达CK7，胆管细胞癌内残存的肝细胞也会表达相应标志物如arginase-1、HepPar-1。

A）混合型肝癌-胆管细胞癌

罕见情况下肝内肿瘤可表现为混合型肝癌-胆管细胞癌，但有研究表明胆管细胞癌有近40%会出现组织学的异质性，如局灶出现肝细胞分化及导管样区域。

B）类似肝内胆管细胞癌的其他情况

与肝内胆管细胞癌形态学类似的情形较多，如良性的胆管反应性增生，上皮样血管内皮瘤，转移性病变在胆管内的扩散等；肝脏活检时诊断难度更大。被膜下小的胆管错构瘤或胆管腺瘤也可与胰腺导管腺癌转移类似，但这类病变较小，临床或影像学一般不会因此而怀疑恶性并进行活检。肝实质萎缩（如节段性萎缩）也可形成肿块样表现，且组织学上可见大量胆管并可因此而怀疑肝内胆管细胞癌。这种情况一般位于肝脏被膜下，且增生的胆管并无异型性，病灶内可见厚壁血管、胆管扩张呈囊等。

胆管细胞癌（二）-肝内胆管细胞癌

图4. 肝脏节段性萎缩，伴胆管增生，可类似肝内胆管细胞癌。

肝脏上皮样血管内皮瘤是一种罕见的恶性肿瘤，但可表现为肝内多发病变，因此可类似肝内胆管细胞癌伴肝内播散。组织学上表现为上皮细胞呈短束状、巢状或乳头状小簇。胞质内可见小空泡（血管形成）及显著非典型，核分裂可有可无。恶性肿瘤细胞位于黏液样或纤维性间质中，其中可有正常结构，如肝细胞、胆管。常见血管受累。

活检标本中，由于表现为恶性上皮性细胞，因此需鉴别肝内胆管细胞癌、转移癌、肝细胞肝癌、血管肉瘤等。免疫组化方面上皮样血管内皮瘤表达血管内皮标记如CD31、CD34。同时可表达CKpan及CK7。有部分肿瘤表达上皮样血管内皮瘤敏感及特异性标记CAMTA1。FISH检测90%的病例可查见WWTR1-CAMTA1易位，部分病例可查见YAP1-TFE3易位。