整理作者：强子
卵巢神经内分泌肿瘤极为罕见，具体包括类癌、肺型小细胞癌、大细胞癌、高钙血症型小细胞癌。不同的组织学类型具有不同的特点，如卵巢类癌常发生自畸胎瘤、黏液性肿瘤或Brenner肿瘤，肺型小细胞癌主要见于年龄较大的女性，高钙血症型小细胞癌则发生于年轻女性、极具侵袭性。最近有研究表明高钙血症型小细胞癌与SMARCB4突变有关，类似其他部位的横纹肌肿瘤。卵巢原发的小细胞神经内分泌癌及大细胞神经内分泌癌极为罕见，文献中仅数例报道。
做出卵巢神经内分泌肿瘤诊断前，必须排除肺部或其他部位肿瘤转移至卵巢；由于卵巢转移性及原发性神经内分泌肿瘤的形态学和免疫组化基本相似，因此这一鉴别主要是根据临床情况。而卵巢肿瘤原发与继发的鉴别，对于临床分期、相应诊疗方案的制定等具有重要意义。
近日，《Human Pathology》杂志刊发了法国圣艾蒂安大学医院（University Hospital of St-Etienne）Karpathiou等人的文章，其中详细阐述了一例卵巢神经内分泌癌的诊断。我们为大家编译介绍如下，希望有助于大家对这一病变的了解。
病例展示
患者女性，88岁，右髂窝处疼痛就诊。体检查见腹水，右腿水肿。CT见盆腔肿物取代右侧附件。子宫内膜增厚，肌层可疑病变。腹腔镜检查，腹膜处见肿瘤病灶，但比预计的进展期卵巢癌病灶数量少，且黏连比预想的要轻。行全子宫切除并双侧附件切除。
病理学检查大体右侧卵巢可见肿瘤，最大径10cm，切面实性伴坏死。子宫内膜增厚，浆膜面也可见病变。镜下卵巢肿瘤为中等至大细胞，混杂有小细胞，染色质粗糙，偶见核仁；核分裂较多。可见大片状坏死区。未见典型腺样区域或乳头状区域。偶见围绕血管的假菊型团样结构。免疫组化检测，神经内分泌标记（CD56、CgA、Syn）均为弥漫、强阳性，大部分肿瘤细胞表达细胞角蛋白（抗体KL1），且为胞质内颗粒状阳性，少数细胞表达AE1/AE3；WT1阴性，p53强阳性。其他标记如ER、PR、CK7、CK20、Glypican、D2-40、CD117、AFP、CD30均阴性。
图1. 卵巢肿瘤低倍观：肿瘤弥漫性生长，可见大片坏死灶。
图2. 卵巢肿瘤组织学表现：肿瘤呈弥漫性生长，细胞中等至较大，伴小细胞成分，细胞核深染，染色质粗糙，可见核仁。部分区域可见围绕血管的假菊型团样结构；免疫组化不表达WT1，但血管为阳性，可作为内对照（C）；CgA强阳性（D）。
左侧卵巢无明显异常。子宫存在肿瘤，但形态学与卵巢不同：子宫肿瘤明确起自子宫内膜，镜下表现为典型的子宫内膜原发性浆液性癌，主要为乳头状结构，广泛累及肌壁，浆膜处可见肿瘤病灶。免疫组化p53（突变型）阳性，CD56阳性，但CgA、Syn均阴性。
图3. 子宫肿瘤组织学表现：典型子宫内膜浆液性癌，累及肌层，可见乳头状结构。
图4. 子宫肿瘤免疫组化CD56强阳性表达。
当前问题
右侧卵巢及子宫这两个部位均有肿瘤，但两处肿瘤均为原发？或一处肿瘤为原发、另一处肿瘤为转移？如果是第二种可能，根据组织学表现，子宫肿瘤应考虑为原发而卵巢为转移，此时卵巢肿瘤应考虑为子宫内膜癌转移至卵巢并伴显著神经内分泌分化。
为明确上述问题，对两处肿瘤进行了相关分子生物学检测。结果表明两处肿瘤均存在相同的分子遗传学异常：PIK3CA基因的10号外显子c.1635 G>C，FBXW7基因的8号外显子c.1200 C>A，TP53基因的5号外显子存在剪接突变。此外未见其他异常。
综合上述资料，目前证据表明两处肿瘤具有共同的起源，因此卵巢肿瘤应考虑为子宫内膜癌转移至卵巢并伴显著神经内分泌分化。不过，子宫内膜浆液性癌中PIK3CA、FBXW7、TP53同时具有突变的情况并不多见。
术后行6个周期的卡铂、紫杉醇化疗，后随访6个月未见肿瘤征象。
小结
本文病例中，子宫处为子宫内膜浆液性癌且免疫组化表达CD56，转移至卵巢的成分仅为神经内分泌成分，且免疫组化对神经内分泌标志的表达更加显著了。
由于卵巢神经内分泌癌并不常见，因此诊断之前必须排除转移。有研究表明，卵巢原发神经内分泌癌一般会伴有其他组织学成分。本文病例虽经广泛取材，但卵巢肿瘤中未见典型的浆液性癌区域，这也是提示线索之一。因此临床实践中遇到卵巢神经内分泌肿瘤而不含其它非神经内分泌肿瘤成分时，不管临床表现如何提示原发，均应高度可疑转移性病变。
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参考文献
Karpathiou G,Matias-Guiu X,Mobarki M,et al.Ovarian neuroendocrine carcinoma of metastatic origin: clues for diagnosis[J].Human pathology,2018.
DOI:10.1016/j.humpath.2018.08.015
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