作者：薛卫成  钮东峰

来源：中国肿瘤临床2017年第44卷第1期

软组织肿瘤是人体分布最广泛的肿瘤，大部分原发于中胚层，主要分布于头颈部、四肢、躯干、腹膜后等部位，少部分来自外胚层神经脊组织，形态学上软组织肿瘤具有高度异质性，生物学行为上通常大体分为良性、恶性和中间性，无论良性还是恶性，软组织肿瘤可发生于任何年龄，且男女均可发生，但恶性软组织肿瘤（肉瘤）发生率男性偏多，绝大部分的良性软组织肿瘤经临床手术切除后治愈率极高，但恶性肿瘤（肉瘤）除外科手术治疗外，还需要针对各种肿瘤类型，进行手术前新辅助治疗或/和靶向治疗，因此在患者接受治疗之前，病理科需给出一个明确的诊断。近几年来，随着医学及生物科学技术的发展，特别是分子遗传学的进步，使个体化诊疗以及精准医学治疗得到了更为广泛的应用。在此大背景下，病理学诊断也应与时俱进，结合传统形态学、免疫组织化学及分子遗传学知识，加强对肿瘤发病机制的了解，强化对新病种和新亚型的认识，从而适应临床需求，对软组织肉瘤进行准确的组织学分级。

1.软组织肿瘤的WHO新分类的变化

在日常工作中，软组织肿瘤的组织学分型主要依据世界卫生组织（WHO）编撰的肿瘤国际组织学分类，已于1972、1994、2002、2013年出版了四版软组织肿瘤分类指南。与2002版相比，2013版《软组织与骨肿瘤WHO分类》删除了一些肿瘤类型，也增加了一些新病种，并对部分肿瘤做了新的归属。主要的变化如下：1）纤维母细胞和肌纤维母细胞性肿瘤中，将原归属于皮肤肿瘤的皮肤隆突性皮纤维肉瘤及巨细胞纤维母细胞瘤纳入软组织肿瘤中。巨细胞血管纤维瘤归入孤立性纤维性细胞肿瘤，删除血管外皮瘤。肌纤维瘤和肌纤维瘤病归入血管周细胞肿瘤。2）纤维组织细胞性肿瘤中恶性组织细胞瘤被未分化性肉瘤所替代，并且被划入新增加的未分化/未能分类肿瘤。3）平滑肌肿瘤中的血管平滑肌瘤归入血管周皮细胞瘤。4）骨骼肌肿瘤中新增加硬化性横纹肌肉瘤。5）血管肿瘤中新增加假肌源性血管内皮瘤。6）将消化系统中的胃肠道间质瘤（GIST）放入了软组织肿瘤中。7）原神经系统中的神经鞘肿瘤划入软组织肿瘤，新增加亚性微囊性/网状神经鞘瘤和混杂性神经鞘瘤。8）分化尚不确定肿瘤中增加了指趾纤维黏液瘤、含铁血黄素沉着性纤维脂肪瘤样肿瘤、不典型性纤维黄色瘤及磷酸盐尿性间叶性肿瘤。9）新增加未分化/未能分类肿瘤。

2.软组织恶性肿瘤的分期分级

目前实际应用最多的分期系统是由国际抗癌协会（UICC）和美国癌症联合委员会（AJCC）制定的TNM分期系统，该分期是以原发性肿瘤大小、浸润深度、局部淋巴结转移以及远处转移为指标制定，并强调非浅表头和颈、胸内、腹内、腹膜后和内脏肉瘤被认为是深部病变，2013版《软组织与骨肿瘤WHO分类》与2002版相比，病理分期有较少变化，详见表1。该分期不适于新加入软组织肿瘤的胃肠道间质瘤（GSITs），GISTs分期是以肿瘤大小和核分裂像为参数，胃原发肿瘤和非胃原发肿瘤分期略有不同，参考第7版AJCC指南。临床治疗软组织原发肿瘤的治疗，很大程度上要依据软组织肿瘤的分期分级，例如，外科手术适用于I期（T1a～1b，N0，M0）低度恶性肉瘤，对于切缘

3.分子遗传学的发展及其在病理诊断实践中的应用

近年来，分子遗传学的快速发展，使我们对软组织肿瘤的发病机理进一步了解，这为临床肿瘤分子靶向治疗提供了重要的理论基础，并且对软组织肿瘤的病理鉴别诊断具有重要作用。软组织肉瘤的分子遗传学改变与其他恶性肿瘤相同，大致分为三类，包括癌基因突变、染色体易位及重组、基因扩增或欠失。癌基因突变发生瘤变最常见的就是GIST，肿瘤中的KIT和PDGFRA发生突变［1-2］。在染色体易位及重组的肿瘤中，Ewing肉瘤中的t（11；22）（q24；q12）染色体易位，产生EWSR1-FLI1融合基因［3］，隆突性皮肤纤维肉瘤中t（17；22）（q21；q13）染色体易位形成特异性的COLA1-PDGFB融合基因［4］，ALK基因发生于炎性肌纤维母细胞瘤中［5-6］。一部分肉瘤中存在特异性的基因扩增，例如高分化脂肪肉瘤及去分化脂肪肉瘤中发生的HDM2（MDM2）和CDK4特异性扩增［7］，MYC扩增发现于继发性血管肉瘤中［8］。其他软组织肿瘤中基因异常详见表2。

依靠分子遗传学的发展，分子病理学在软组织肿瘤诊断中也得到了广泛的应用。在日常病理诊断工作中，多数单位采用的荧光原位杂交法（FISH）是最常用的检测手段，FISH检测依据染色体易位及相应融合基因形成，荧光标记的DNA特定探针（多数分类探针）与组织切片或细胞涂片上的肿瘤细胞杂交，以DAPI（Diamidino-2-phenylindole）进行细胞核染色，能够清楚地观察到拷贝数的增加或减少。FISH能够对一些形态学相似性较高且相应免疫组织化学特异性相对较低的软组织肿瘤起到重要的病理辅助诊断作用［9-10］。目前利用FISH技术能够辅助诊断的软组织肿瘤，包括Ewing氏肉瘤/外周原始神经外胚层瘤（表达EWSR1）、滑膜肉瘤（表达SYT）、高分化脂肪肉瘤（表达MDM2）、炎性肌纤维母细胞瘤（表达ALK）等。不同类型的肿瘤可出现同一基因易位融合，例如EWSR1基因不但在Ewing氏肉瘤/外周原始神经外胚层瘤中表达，而且可以出现于促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、透明细胞肉瘤、骨外黏液性软骨肉瘤及黏液性/小圆细胞性脂肪肉瘤中［10］。因点突变引起的基因表达不能用FISH检测，需要通过反转录聚合酶链反应（reverse transcription PCR，RT-PCR）及DNA测序（DNA sequencing）来完成。最近，在一些病种中新的融合基因不断被发现，结节性筋膜炎中发现的MYH9-USP融合基因，不但可以用于病理辅助诊断，而且对其生物学行为进行了证实［11］。Erickson-16 Johnson等［11］提示结节性筋膜炎可能是肿瘤形成的中间阶段（transient neoplasia）。JAZF1-SUZ12融合基因存在于30.8%（12/39）的子宫低级别间质肉瘤［12］，YWHAE-FAM22表达于12.5%（1/8）子宫高级别间质肉瘤，提示JAZF1-SUZ12和YWHAE-FAM22融合基因的检测能够辅助鉴别诊断两种病变［12］。其他新的染色体易位融合基因表达于肌周细胞瘤（表达ACTB-GLI）、肌上皮瘤（表达EWSR1-PBX1）、腱鞘巨细胞瘤（CSF1-COL6A）及软骨脂肪瘤（C11orf95-MKL2）［13］等。

4.免疫组织化学在实践中的应用

软组织肿瘤最常见的形态就是梭形细胞肿瘤，形态学上区分这些肿瘤极为困难，此时必须借助于免疫组织化学染色。日常工作中传统常规抗体的应用极为广泛，但其特异性较为有限，例如平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）不但表达于平滑肌肿瘤，而且也表达于肌纤维母细胞性病变。S100蛋白存在于神经系统肿瘤（如神经鞘瘤、恶性外周神经鞘肿瘤等），但在恶性黑色素瘤、软骨肿瘤及肌上皮肿瘤中也阳性。KIT、DOG1表达于GIST。随着分子生物学的发展，用于软组织肿瘤的新的免疫标记物不断被开发并应用于实践工作中，基因转录相关蛋白中，MYF4（myogenin）是骨骼肌特异性转录因子，特异性表达于横纹肌肉瘤中［14］；FLI1属ETS家族的转录因子，在Ewing氏肉瘤中表达［15］；ERG是血管内皮细胞分化标记物，在上皮样血管内皮瘤、血管肉瘤等血管原性肿瘤中细胞核阳性表达［15-17］；Brachyury为转录激活因子，参与脊索的发展，在软骨瘤细胞核特异性表达，能够鉴别软骨肉瘤、转移性癌和肌上皮瘤［18-20］；SOX10（SRY-related HMG-box）在胚胎发育时期对神经脊和神经系统发育起着重要的作用［21］，常表达于良性神经鞘肿瘤、透明细胞肉瘤中，在恶性神经鞘瘤中的阳性率为30%～50%［22-23］；SATB2（special AT-rich sequence-binding protein2）属核基质蛋白家族（nuclear matrix protein），对成骨起调节作用，敲除SatB2基因的小鼠表现出成骨细胞受损分化和颅面畸形［24］。SATB2蛋白在骨肉瘤中表达阳性，也表达于一些去分化肉瘤伴异源性骨肉瘤样分化的肿瘤中，例如去分化软骨肉瘤、去分化脂肪肉瘤［25］。一些特异性蛋白是由基因突变引起的，Wnt信号通路中的β-catenin最为有名，蛋白在纤维瘤病中细胞核阳性［26-28］；在高分化脂肪肉瘤及去分化脂肪肉瘤中，染色体12（q13；15）扩增导致MDM2和CDK4蛋白过表达，对肿瘤的鉴别诊断非常有用，可以区分高分化脂肪肉瘤和脂肪瘤，去分化脂肉瘤和一些高级别肉瘤，瘤细胞核特异性阳性表达［26-28］。基因融合可导致肿瘤发生，如SMARCB1（也称为IN1和SNF5）表达于上皮样肉瘤细胞核，能够区分转移性癌还是上皮样肉瘤［29］；腺泡状软组织肉瘤中t（X；17）易位导致ASPSCR1-TFE3融合基因形成，TFE3蛋白过表达［30-31］；在Ewing氏肉瘤中，EWSR1-FLI1融合，导致FLI1蛋白过表达［17，32］；在50%的炎性肌纤维母细胞瘤中，ALK融合突变，引起ALK蛋白表达［33］；在孤立性纤维性肿瘤中，NAB2-STAT6融合基因形成，导致肿瘤细胞STAT6蛋白阳性表达［34-36］；NY-ESO-1表达于正常睾丸生殖细胞，在80%的滑膜肉瘤的细胞中胞浆阳性［37-38］。

5.展望

在软组织肿瘤病理学中，因其形态学的特殊性，免疫组织化学检测常被用于辅助诊断，随着分子生物学的发展，分子病理学得到了广泛的应用，但仍缺乏对软组织肿瘤系统性的基础研究，病理诊断标准多采用国外标准。在今后的工作中，应建立亚专科，培养年轻人才，深入研究软组织肿瘤的分子机制，以期发现更多的诊断特异性抗体。

参考文献：略