整理作者：强子
药物相关胃肠道损伤（1）
药物相关胃肠道损伤（2）
药物相关胃肠道损伤（3）
十四.影响免疫系统的药物及类似药物
免疫调节性单克隆抗体及小分子药物目前发展迅速，如抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗、伊木匹单抗，抗VEGFR的单克隆抗体贝伐珠单抗，抗TNF-α的药物英夫利昔单抗，抗PI3Kδ的药物艾代拉利司（Idelalisib）等。
1.伊木匹单抗
该药是一种针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）的单克隆抗体，新型药物tremelimumab对胃肠道的损伤与该药类似。在胃肠道，除食管外的其他整个胃肠道均可受累，肝脏也可受影响。
组织学表现并无特异性，与其他单克隆抗体类药物及麦考酚酯类药物所致改变有一定相似。该药所致黏膜损伤的标志为上皮内淋巴细胞数量增多，隐窝细胞出现显著凋亡，（小肠）绒毛变短，散在中性粒细胞浸润。具体诊断需结合临床病史并注意排除感染性病变。
图29. 伊木匹单抗相关损伤，结肠活检示黏膜固有层上皮内淋巴细胞数量增多及隐窝凋亡表现。
图30. 伊木匹单抗相关损伤，图中央可见凋亡小体。
2.抗PD-1/PD-L1的药物
这类药物有Keytruda、纳武利尤单抗（nivolumab）等，新型药物如MPDL-3280A及MED14736也属此类，目前主要用于恶性黑色素瘤、肺癌等患者。其副作用多种多样，在消化道主要为结肠炎。组织学表现与其他免疫调节剂所致者相似，即上皮细胞凋亡伴中性粒细胞、淋巴浆细胞等炎症细胞浸润，散在嗜酸性粒细胞。应注意与感染性结肠炎鉴别，尤其是巨细胞病毒感染。由于其他免疫调节剂也可导致类似结果，因此应结合临床病史。
图31. 纳武利尤单抗相关损伤，与伊木匹单抗相关损伤相同，即上皮内淋巴细胞数量增多、隐窝凋亡，隐窝炎罕见。
图32. 纳武利尤单抗相关损伤，图中央可见凋亡小体。
3.利妥昔单抗
该药常与标准化疗方案联合用于某些表达CD20的淋巴瘤，或与甲氨蝶呤联合用于类风湿性关节炎、与甾体类抗炎药联合用于多血管炎，或其他自身免疫性疾病如膜性肾小球肾炎、红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜。其胃肠道副作用较少，有结肠炎的个案报道，多为爆发性或炎症性肠病的加重。内镜下可为全结肠炎或节段性结肠炎；组织学上可类似溃疡性结肠炎，但无肉芽肿。免疫组化中病变处CD20阳性细胞数量减少、甚至原CD20阳性的恶性细胞中CD20表达缺失。需与感染性结肠炎鉴别，后者常见更多、更大的隐窝脓肿。由于利妥昔单抗可导致溃疡性结肠炎样表现，因此有时很难鉴别，应注意结合发病年龄及临床病史。
4.艾代拉利司（Idelalisib）
该药用于二线治疗某些惰性造血系统疾病，如慢性淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤及小淋巴细胞淋巴瘤等。该药的常见并发症为轻至重度腹泻，严重者常需停药并进行激素治疗。内镜下严重程度不一，可表现为局部黏膜红斑直至伴黏膜深在裂隙的重度全结肠炎。组织学可见上皮内淋巴细胞增多，隐窝上皮凋亡，较大的碎片状凋亡小体，中性粒细胞性隐窝炎，隐窝脓肿，黏膜裂隙，隐窝缺失，隐窝结构轻度紊乱，Paneth细胞化生，显著嗜酸性粒细胞等。其中上皮内淋巴细胞增多是最常见表现，有时仅为唯一表现。
图33. 艾代拉利司相关损伤，结肠活检可见上皮内淋巴细胞数量增多，散在中性粒细胞，隐窝凋亡明显。
图34. 艾代拉利司相关损伤，右下方可见凋亡小体，左侧可见上皮内淋巴细胞。
该病需注意与病毒（如巨细胞病毒）感染鉴别。麦考酚酯类相关损伤中，黏膜固有层内嗜酸性粒细胞浸润程度较重，同时虽有上皮细胞凋亡，但淋巴细胞数量并不多；且这两类药物应用的临床背景显著不同。如出现与Crohn病、溃疡性结肠炎相似的表现，更应结合临床病史进行诊断：造血系统恶性病变治疗过程中不太可能突然出现炎症性肠病。其他药物如乐伐替尼也可导致类似改变，此时临床病史更是尤为重要。
图35. 乐伐替尼相关损伤，嗜酸性粒细胞显著增多。
图36. 乐伐替尼相关损伤，其实仅凭HE无法区分具体是哪种药物所致。该图中可见隐窝凋亡表现。
十五.血管紧张素II受体拮抗剂
这类药物主要为各种沙坦类药物，临床用于高血压或糖尿病肾病、充血性心力衰竭患者。其胃肠道副作用主要见于胃部及小肠，结肠也可受累。十二指肠活检可见上皮内淋巴细胞数量增多，黏膜固有层淋巴细胞及浆细胞数量增多，绒毛全部或部分萎缩，与乳糜泻类似。也可伴有上皮下胶原沉积、活动性炎症，有时出现显著隐窝细胞凋亡。胃部受累者病变程度可更重，服用奥美沙坦患者可出现萎缩性自身免疫性全胃炎，停药后可恢复。
图37. 奥美沙坦相关胃炎，该例为胃体活检，由于黏膜受损，因此泌酸腺已消失，未见壁细胞，同时伴有显著慢性炎症。
图38. 奥美沙坦相关胃炎，该图中胃小凹呈显著反应性改变，可见中性粒细胞浸润及凋亡小体。
这组病变的鉴别诊断非常多，紧密结合临床病史，谨慎判读镜下所见，是准确诊断的关键。
小结
口服或其他类药物均可对胃肠道产生一定副作用，这在胃肠道活检标本中不可忽视。由于不同药物可产生相似的组织学表现，而胃肠道原有病变也会与相关病变共同存在，因此临床医生送检相关标本时，应注意提供详尽的临床病史、所用药物情况等；从内镜医师角度，则应注意充分取材，比如对胃肠道不同部位进行多点取材并分别送检。对于鉴别困难的病例，病理医师应与临床医生沟通，必要时可采取停药或再次用药等措施以证实相关诊断。
药物相关胃肠道损伤（1）
药物相关胃肠道损伤（2）
药物相关胃肠道损伤（3）
点击下载英文文献
参考文献
Vieth M.Medication-associated gastrointestinal tract injury[J].Virchows Archiv,2017,470(3):245-266.
DOI:10.1007/s00428-017-2077-3
在线投稿
共0条评论