老年女性宫颈细胞学及宫颈癌的诊断

中国妇产科网 2018-07-12 887 评论

译者：北京大学人民医院，卢珊珊

审阅：沈丹华，赵澄泉

来源：Landy R,Castanon A, Dudding N,et al.Cervical cytology and the diagnosis of cervical cancer in older women[J].Journal of Medical Screening,2015,22(4):207-212.

摘要

目标：大多数非筛查女性检出的宫颈癌都是晚期。我们评估了宫颈细胞学对于没有参与常规筛查的女性子宫颈癌的诊断作用。

方法：研究涉及2007年4月至2010年3月没有常规行宫颈细胞学筛查的女性，分为两组人群：一组为93,322名年龄在40-69岁参与第一次细胞学检查的女性(即没有筛查史)，另一组为14,668名年龄在70岁及以上的女性(英国指南规定：若无宫颈高级别病变史，65岁以上女性不参加常规筛查)。对两组人群中高级别鳞状上皮内病变(HSIL)及以上的细胞学结果进行了评估。我们还对≥66岁诊断为宫颈癌的女性，在组织学诊断前一年内没有宫颈细胞学检查，她们的癌症临床分期和病死率进行了评估。

结果：在初次细胞学检查年龄为40-69岁的这组女性中诊断宫颈癌259例，而在年龄≥70岁女性中诊断宫颈癌78例。细胞学诊断≥HSIL的敏感性分别为89%和83%，而需要进一步检查以确定是否为宫颈癌的人数分别为404(95%可信区间[CI]：355-462)与226(95%CI：177-292)。年龄≥66岁、一年内有细胞学诊断的宫颈癌患者比没有细胞学诊断的患者临床分期更早，对应的病死率降低17-22%。

结论：宫颈细胞学检查对于非常规子宫颈癌筛查的女性是一种非常好的诊断宫颈癌方法。例如在有不明原因妇科症状的女性中，它是一种很好的分流工具，可以帮助早期诊断宫颈癌并降低死亡率。

简介

控制宫颈癌的全球策略包括接种高危型HPV疫苗，人群筛查和早期诊断。现在前两种策略已经给予了足够重视，而忽视了用非筛查方法早期诊断宫颈癌策略。那些由于非常年轻而未进行筛查的人群、不再提供受益筛查的人群，以及近期未筛查的人群中确诊的宫颈癌往往已达晚期，预后很差。

宫颈筛查的目的是通过确诊和治疗癌前病变来阻止宫颈癌的发生。此外，筛查还可以早期诊断宫颈癌，虽然这不是重点，并没有被探讨。在英国，有研究表明每2726位参与筛查的女性中可发现一例宫颈癌，细胞学筛查浸润性癌(即使cut-off定为高级别鳞状上皮内病变)的敏感性很高。

本文认为宫颈细胞学对于非常规参与宫颈癌筛查的女性可用于诊断浸润性癌，可以降低临床分期。我们研究了两组不太可能进行细胞学筛查的女性的细胞学结果；这两组人群分别是第一次进行细胞学筛查年龄在40-69岁之间的女性和年龄≥70岁(不再进行细胞学筛查)的女性。我们还对比了超过最后被邀请筛查年龄限制的老年女性(年龄≥66岁)，在确诊宫颈癌前一年有或无细胞学诊断的临床分期分布，并评估两者病死率的差异。

方法

我们对2007年4月至2010年3月之间确诊为宫颈癌的女性12个月以前的细胞学检查进行回顾性队列分析。所有被研究女性的细胞学数据摘录自全国筛查数据库(Exete系统，2010年10月/11月)，包括从2007年4至2010年3月每月加入该筛查项目的女性。这导致对细胞学结果的普查，并对细胞学结果进行分析。统计的信息包括：女性年龄，每5岁分为一组；复诊分类(常规复查(细胞学阴性结果后，根据年龄不同，每3或5年复查)；发现异常后早期召回；治疗后监测)和检查结果。所有的宫颈细胞学检查采用英国临床细胞学协会(BSCC)术语判读，受国家认可和质量保证。英国和Bethesda标准术语之间的比较由国家癌症委员会给定。

从英国浸润性宫颈癌国家审计得来的数据当做宫颈癌女性的细胞学结果。我们排除了所有的随访试验。对于宫颈癌的妇女，我们定义了'指数测试'作为诊断12个月内的第一次测试。选择这个时间段，以便有时间进行低级别病变的早期复查(6个月)，同时确保在细胞学检查时该癌症已存在。在已有宫颈癌病史的患者及一般人群中，由于以前异常细胞学结果而进行细胞学随访检查(复查细胞学)的病例被排除在外。

我们研究了两组不常规进行细胞学筛查及复诊的女性：1、年龄≥70岁，先前细胞学结果异常但未跟进随访的女性(post-screening)；2、初次细胞学筛查年龄在40-69岁的女性(late prevalent test)。在英国年龄超过65岁的女性不再进行常规筛查，但64岁接到邀请可能在65岁才进行筛查，60岁左右细胞筛查结果(或阴道镜检查)异常的女性可继续其宫颈细胞学检查到65岁。因此，大多数65-69岁的女性是因筛查方案而不是因为症状而接受细胞学检查。相比之下，几乎所有年龄≥70岁的女性进行细胞学检查都不应该是常规细胞学筛查。

此外，我们对2007年4月至2012年3月期间，年龄≥66岁，有或无细胞学检查，一年内(在英国常规筛查以后)诊断为宫颈癌的女性人群进行研究。在这一组中，由于诊断日期范围的扩大，包括了更多的癌症。这些女性中24%没有记录临床分期。对无分期的病例我们采用两种方法。第一种方法是用所有已知分期女性统计研究；第二种方法是根据确诊前一年内有或没有细胞学检查进行分类。结合来自SEER(监测，流行病学和最终结果)的5年相对生存数据来估计死亡率的降低，如果实现了这个年龄段的所有女性在指标测试之前均有细胞学检查。我们使用美国SEER数据，因为在英国分期和年龄存活数据是不容易获得的。为了便于比较，我们也使用英国特异性分期生存数据，这可以不用年龄。最后，我们比较了在确诊一年内无细胞学检查，并且≥40岁的不同年龄组宫颈癌女性的临床分期分布。

阳性预测值(PPVs)的计算除以同一期间相同试验的细胞学诊断为癌的例数。需要检查的女性数值(NNT)是指细胞学检查总例数除以细胞学诊断为中、重度不典型增生随诊证实为癌的女性例数。NNT和PPV的95%的可信区间(CI)计算是假设细胞学检查诊断为癌的数量有一个二项式分布。应用STATA 12软件进行数据分析。

结果

2007年4月1日至2010年3月31日期间对40-69岁(late prevalent test)进行第一次细胞学筛查的93,322例女性,以及年龄≥70岁(post-screening)的14,668例女性进行细胞学检查。两组人群中分别有259例及78例女性在一年之内诊断出宫颈癌。宫颈癌在40-69岁及≥70岁这两组女性中发病率为2.8/1000和5.3/1000。

在≥70岁这组女性中2.5%诊断为高级别病变(中-重度非典型增生，相当于高级别鳞状上皮内病变(HSIL))，其中包括2.3%更为严重的病变(表1a)，而与此对应的病变在40-69岁第一次细胞学筛查这组女性中所占比例分别为1.4%和1.1%(表1b)。在≥70岁及40-69岁这两组女性中，阴性率分别为89.1%(表1a)和90.8%(表1b)；标本不满意率分别是5.5%(表1A)及3.6%(表1b)。NNT来确诊宫颈癌的人数(中-重度不典型增生)在40-69岁及≥70岁这两组女性中分别为404(95%CI：355-462)及226(95%CI：177-292)。在≥70岁及40-69岁这两组女性中，细胞学诊断中度以及更重病变的敏感性分别是83%(95%CI：73%-91%)和89%(85%-91%，95%CI)。对于可疑浸润性癌，细胞学在两组病例中阳性预测值均>35%(1)。而对于可疑腺性病变，细胞学在两组病例中阳性预测值为6%和8%，对于重度核异常分别是15%和17%(表1)。对于中度核异质细胞，在≥70岁这组高于40-69岁组(13.0%和3.9%，p=0.026)。ROC曲线示于图1，≥70岁及40-69岁这两组曲线下面积分别是96.2%(95%CI：93.5%-98.9%)和98.7%(95%CI：98.1%-99.3%)。

老年女性宫颈细胞学及宫颈癌的诊断

表2显示的是：把年龄≥66岁、不同临床分期的宫颈癌患者按照诊断宫颈癌前一年有或无细胞学检查分成两组，并排除了先前有过宫颈细胞学检查结果异常的患者。研究发现在诊断宫颈癌前一年有细胞学检查的患者临床分期更早。假设将那些没有细胞学检查的女性进行细胞学检查，其病死率可降低17.3%-26.4%(表2)。在≥40岁、确诊前12个月无细胞学检查的宫颈癌患者中，临床分期很大程度上独立于年龄(结果未示出)。

老年女性宫颈细胞学及宫颈癌的诊断

讨论

我们先前的研究结果显示，在筛查人群中，将细胞学筛检浸润性癌的cut-off值设定为细胞学诊断重度非典或更重病变时，其阳性预测值(PPV)为5.4%(20-64岁)。而在40-69岁、先前无细胞学筛查史的女性以及≥70岁的女性中，PPV还要更高(PPV21.3%；PPV18.1%)。将cut-off值设定细胞学诊断≥中度非典，细胞学的敏感性分别为89%和83%，在这些高危人群中，标本不满意率低。因此，除常规电话与召回外，细胞学检查是一种极好的分流癌与非癌的工具。此外，年龄≥66岁、确诊宫颈癌前一年有细胞学检查史的患者比没有细胞学检查史的患者临床分期更早，其病死率可降低17—26%。在这些高危人群中，每1000名女性的检出率(本研究在40-69岁和≥70岁两组检查率分别是2.8/1000,5.3/1000)与那些确定的肠癌筛查(粪便潜血测试：2.0/1000)和钼靶X线筛查(8.1/1000)检查率相当。

这项研究的主要优势在于整个英国人群筛查的细胞学结果均可知，先前有筛查数据的可以查到，以前没有筛查结果的女性也可以被查出，还可以查出确诊为宫颈癌的女性相关筛查史。

该研究的主要不足是缺少为何进行细胞学检查的原因信息，特别是我们没有相关临床症状的数据。但由于该研究表明，对于非常规筛查，细胞学检查对子宫颈癌的诊断有较高的敏感性和极好的PPV，让公众知道细胞学检查的这一作用非常重要，可以激发针对临床症状的进一步研究。我们不能排除反向因果关系作为一年内有细胞学检查的宫颈癌女性临床分期更早的解释，例如，有些癌症晚期的女性，首发症状非常严重，导致没有进行细胞学检查。这项研究采用了BSCC术语报告，细胞学结果受认证和质量保证，可能不适用于采用其他细胞学报告系统，或缺乏质量保证的国家。在英国生存数据是很难通过临床分期和年龄获得，并且IA和IB期是合在一起算生存期的。由于随着年龄的增长，I期患者中IA期所占比例迅速下降，在粗略估算I期患者生存期时主要为1B患者的生存期，所以本研究可能高估了确诊前一年细胞学检查在降低病死率中的价值。虽然各个临床分期的存活率，美国都比英国稍好，但不应该因此过度地估计相对减少的病死率。

我们研究了年龄≥70岁以及初次细胞学筛查年龄在40-69岁这两组女性的细胞学结果。在这些女性中，已经不太可能因为常规筛查而进行细胞学检查。由于宫颈癌高发，我们推测这样的细胞学检查是在有症状的女性中进行的(否则，在英国年龄大于70岁为何还进行细胞学检查？)。伦敦一家医院的宫颈癌统计数据表明因为“有症状”行细胞学检查诊断为宫颈癌的女性比无症状普通筛查出宫颈癌的女性，临床分期更晚，虽然“有症状”者很可能不进行细胞学检查。

对于社区医疗来说，诊断宫颈癌是具有挑战性的，因为很多有妇科症状的女性都是良性病变(如生殖道感染)，而宫颈癌相对较少见。这项研究表明，针对有妇科症状的患者，宫颈细胞学检查可成为社区医疗医生的一个重要分流工具。对于有非特异性妇科症状的女性(特别是生殖器感染)，宫颈细胞学检查应视为一个辅助的检查方法，与其他检查方法一起使用，而不应被当作普通筛查。有症状的患者收集到的标本，应该做特殊标记，与普通筛查的标本区分开。

对于有症状的女性，不推荐细胞学检查的原因是：等待不必要的检查结果而延误诊断，或者，更令人担忧的是，由于假阴性的结果而导致假安心。但是，我们发现在确诊为宫颈癌的患者中，进行细胞学检查的女性比没有细胞学检查的女性临床分期更早，无证据表明细胞学延误了宫颈癌的诊断。众所周知的是，在老年女性中行细胞学和阴道镜检查都是有问题(疑难)的。在这项研究中我们发现，老年女性行细胞学检查能很好的诊断浸润性宫颈癌，并且老年女性的异常涂片有助于诊断更早期的癌，这大概是用阴道镜检查也可以做到。正如目前经常做的那样，老年女性做阴道镜前需要先给予短期的雌激素治疗。如果细胞学被用来当作有症状女性早期诊断宫颈癌的一个分流检测，那么我们就有理由忽略所有<高级别病变的结果。所有阴性的、不明确的或轻度核异常的结果都应该看成无细胞学结果来处理。我们提出的参照策略显示在Box1。

在实践工作中，我们建议把ASC-H当成HSIL处理，因为有证据表明，虽然数量少但不是微不足道的，相当一部分癌被诊断为ASC-H。这一策略将导致2—3%的有症状女性做阴道镜检查，使得阴道镜工作量轻度增加。正如该研究所示，即使细胞学结果是阴性的也不能排除癌，对于有持续症状的患者，从社区转诊给妇科医生是恰当的。

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