整理作者：强子

甲状腺上皮性肿瘤主要分滤泡上皮来源及C细胞来源两类。在各种筛查、早癌概念火热的当下，甲状腺肿瘤的“癌前”病变却仍处于“混沌”状态。比如滤泡上皮来源的乳头状癌是否有癌前状态？滤泡癌有无癌前病变？即使相对明确的甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）癌前病变-C细胞增生，也存在着某些问题，比如该如何理解和鉴别生理性或反应性C细胞增生。

美国康奈尔大学医学院Scognamiglio教授曾在《Archives of pathology & laboratory medicine》发表文章就此问题进行过相关阐述，我们为大家编译介绍如下。

C细胞来源的病变

C细胞位于滤泡上皮周边，周围围绕着滤泡细胞的基底膜，因此也被称之为“滤泡旁细胞”。其功能为产生降钙素而参与钙稳态。常规HE切片中很难识别出正常的C细胞。免疫组化中表达CK、降钙素、CEA及CgA和其他神经源性标志物。

来自C细胞的MTC约占甲状腺癌的5-10%。MTC可分为散发性及家族性两种，前者约占75%；而家族性MTC则发生于多发性神经内分泌肿瘤2A/2B背景下。RET基因活性点突变是家族性MTC的致病原因，但80%的散发病例中也有这一突变。

C细胞增生（C-cell hyperplasia，CCH）宽泛的定义为滤泡间C细胞数量的增加，从组织学角度可将其进一步细分为局灶性、弥漫性、结节性CCH。局灶性是指滤泡部分性或节段性受累，弥漫性是指整个滤泡环周均受累，结节性则指C细胞增生而完全取代了滤泡。不过该分类由于缺乏精准的组织学定义、加之正常状态下C细胞的分布就会因年龄、性别及其他因素而有所不同，因此这一分类具有一定争议；甚至按照这一定义来说，大部分健康人也具有CCH，因此其定义的阈值都尚未完全确定。

CCH还可分为反应性或生理性CCH及肿瘤性CCH。肿瘤性CCH是指常见于多发性神经内分泌肿瘤2A/2B及家族性MTC患者中的情况，用以形容HE染色中即可识别出的滤泡间C细胞增生、且伴细胞学非典型性，免疫组化降钙素多为强阳性表达。C细胞数量和非典型对于确定肿瘤性CCH非常关键。特殊检查方面神经细胞黏附分子有一定帮助：肿瘤性CCH时免疫组化阳性，而反应性或生理性CCH时不表达这一标志。分子生物学检测也表明家族性病例中的CCH为肿瘤性病变。

图1. 多发性神经内分泌肿瘤2A型患者中的肿瘤性CCH，A为弥漫性，B为结节性。HE染色切片中即可很容易的识别出C细胞，且细胞具有非典型性（箭头所示）。

肿瘤性CCH的鉴别诊断需考虑实性细胞巢、触摸性甲状腺炎（palpation thyroiditis）、甲状腺内胸腺组织、甲状旁腺残余、MTC的腺内播散、微小髓样癌。CCH与微小髓样癌的鉴别有时十分困难，免疫组化中基底膜缺失、存在纤维化，可能有一定帮助。

按照上述定义，肿瘤性CCH是否仅为家族性MTC的前驱病变尚不确定。散发性MTC中也曾有肿瘤性CCH的报道。病理对生理性或反应性CCH及肿瘤性CCH的区分是否可靠、与临床相关性如何等，也有一定争议。有人强调HE切片中的细胞学非典型性可以可靠区分肿瘤性CCH，而有人则并不赞同这一点。相对而言，分子遗传学检测可能是确定家族性CCH的最精确方案。

反应性或生理性CCH则是指形态正常、无细胞学非典型性的C细胞数量增加（每个低倍视野超过50个），常规HE染色切片中多不容易识别，常需免疫组化进行降钙素检测。从形态学出发，需鉴别滤泡细胞及组织细胞。典型的反应性或生理性CCH主要呈局灶性及弥漫性，可能与甲状腺非髓样癌的肿瘤、甲状腺炎、增生结节、老年、甲状腺腺瘤、甲状旁腺功能亢进等有关。其病理机制尚未完全明确。反应性或生理性CCH进展为肿瘤的报道极为罕见，相关研究中RET突变的缺失也表明这种CCH并非散发性MTC的危险因素。

图2. 甲状腺增生性结节周边的生理性或反应性CCH。A：HE染色切片中很难确定是C细胞、还是滤泡上皮；B：免疫组化降钙素染色，显示增生的C细胞（注意其中不着色的滤泡上皮）；C：结节性的反应性或生理性CCH，HE染色；D：免疫组化降钙素染色，显示增生的C细胞（注意其中不着色的滤泡上皮）。

滤泡上皮来源的病变

随着超声检查的普及，甲状腺结节的检出越来越多。甲状腺结节可分为增生性及肿瘤性两种，大部分结节均为增生性。增生性结节是否具有恶性潜能，目前尚有争议。滤泡上皮来源的肿瘤是否具有癌前病变、或异型增生性病变，也尚未完全明确。

有些分子遗传学检测结果表明良性甲状腺结节中可能存在某些遗传学改变，如克隆分析中的单克隆性、流式细胞学中的非整倍体、甚至RET/PTC基因重排、RAS基因突变等。不过，滤泡性腺瘤和滤泡亚型甲状腺乳头状癌诊断中人为因素较明显，这可能是出现上述结果的原因之一。

实际工作中，偶见恶性病变发生于已有的良性病变基础之上，如滤泡性腺瘤、增生性结节、嗜酸细胞肿瘤中的甲状腺乳头状癌及包裹亚型乳头状癌。有作者指出类似情况下细胞核的异型性也是逐步进展的，即所谓细胞学特征介于良性与甲状腺乳头状癌之间的病变，这可能意味着甲状腺乳头状癌也具有异型增生及癌前病变。这类病变的免疫组化结果一般介于乳头状癌与良性病变之间，分子遗传学检测如RET/PTC重排等也有类似结果，这也支持甲状腺乳头状癌也具有异型增生及癌前病变。不过，需要指出的是，类似病变的常规诊断中具有很大的人为差异。

图3. 发生于滤泡性腺瘤的甲状腺乳头状癌。

最近新提出的甲状腺具有乳头状核特征的非浸润性滤泡性肿瘤（noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP）RAS突变检出率较高，而这一突变一般与滤泡性病变相关，因此有人提出NIFTP可能是浸润性包裹型滤泡亚型乳头状癌的癌前病变。

慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis，CLT）中的异型增生及癌前病变研究相对较多。尽管流行病学研究表明CLT患者发生甲状腺乳头状癌的风险增加，形态学、免疫组化、分子遗传学检测等均支持CLT中异型增生的滤泡上皮是一种癌前病变的改变，但相反的观点也是存在的。

图4. 慢性淋巴细胞性甲状腺炎中的非典型滤泡上皮增生。滤泡细胞具有非典型，但缺乏充分的乳头状癌细胞学特征及结构特征。

CLT中滤泡上皮可以出现局灶的细胞学非典型性，甚至可非常显著而被误判为甲状腺乳头状癌。不过，这类病灶一般无甲状腺乳头状癌的显著核特征性，也无浸润性生长。有作者提出可将其命名为滤泡上皮异型增生（follicular epithelial dysplasia）以与反应性非典型相区别。这类病变的免疫组化结果也与甲状腺乳头状癌近似，HBME-1、galectin-3、CK19、cyclin D1强阳性，也支持癌前病变。不过有作者质疑免疫组化染色在甲状腺乳头状癌诊断中的价值。

对CLT进行突变分析及遗传学检测也未能得出一致性结论。部分桥本甲状腺炎中可检出某些染色体区域的杂合性缺失，还有研究发现具有RET/PTC重排，均支持其癌前病变的性质。但同时又有研究表明CLT的非典型病灶处并无BRAF突变，则不支持其癌前病变的性质。

点击下载英文文献

参考文献

C Cell and Follicular Epithelial Cell Precursor Lesions of the Thyroid[J].Archives of pathology & laboratory medicine,2017,141(12):1646-1652.

DOI:10.5858/arpa.2016-0399-RA