美国外科病理学杂志快讯|涎腺透明细胞癌多为p16阳性

华夏病理 2017-12-05 1280 评论

作者：自在随云

病理学习过程中，经常遇到这样的疑问：我们病理界对病变、尤其是肿瘤类病变，分那么多类型，意义何在？一段时间后，以前的分类还会有所改变，比如WHO的肿瘤分类，最新版本和旧版本在一定程度上可以说有天壤之别。那么，是不是我们实际工作中没必要进一步细分呢？

答案是显而易见的：我们的分类具有临床指导意义的时候，就一定要区分出来！且不说众所周知的肺癌，准确分类对于治疗意义重大，即使其他小活检标本，也应尽量做到“精准”诊断！比如口咽部鳞状细胞癌与透明细胞癌（clear cell carcinoma，CCC）的鉴别：口咽部的CCC是一种发生于涎腺的低级别恶性肿瘤，主要见于舌底或腭部的小涎腺，也可发生于大涎腺；手术切除即可治愈。而HPV相关鳞状细胞癌则是一种高级别癌，除手术外，还需辅以放疗、必要时还要进行化疗。未来针对HPV的治疗，更需明确区分CCC和HPV相关鳞状细胞癌。

目前的临床实践中，口咽部具有鳞状分化的癌一般需进行p16免疫组化检测以确定有无人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染，且免疫组化p16阳性基本等同于确诊了口咽部HPV阳性鳞状细胞癌。但随着前述对CCC分子遗传学认识的深入，有必要研究CCC中p16的免疫组化表达情况，以防将CCC误诊为HPV相关鳞状细胞癌。

近期的美国外科病理学杂志发表了美国Johns Hopkins医学中心Bishop等人的文章，该文对作者所在单位日常工作及会诊中遇到的16例经双色分离探针检测EWSR1确诊CCC病例进行了p16（克隆号INK4a）免疫组化检测。病例相关信息详见表1。

表1.16例CCC的临床病理特征

	年龄（岁）	性别	部位	p16阳性比例（%）	透明细胞比例（%）	*EWSR1*结果	原诊断
1	67	男	舌底	5	30	+	鳞状细胞癌
2	50	女	舌底	5	80	+	黏液表皮样癌
3	43	男	舌底	50	20	+	无
4	47	女	舌底	60	50	+	鳞状细胞癌
5	78	女	舌底	80	50	+	透明细胞癌
6	71	女	舌底	10	50	+	无
7	59	男	舌底	70	10	+	鳞状细胞癌
8	69	男	扁桃体	30	20	+	具有透明细胞的低级别癌，不排除鳞状细胞癌
9	45	女	鼻咽部	20	20	+	黏液表皮样癌
10	66	女	鼻咽部	50	80	+	透明细胞癌
11	30	女	鼻咽部	5	30	+	涎腺癌，非特殊类型，不排除鳞状细胞癌
12	67	女	鼻咽部	10	80	+	低级别腺癌，非特殊类型
13	40	女	磨牙后区	20	50	+	伴透明细胞特征的癌
14	31	男	牙龈	5	30	+	透明细胞癌
15	85	女	硬腭、软腭	30	80	+	无
16	80	女	舌	30	90	+	无

由表1可见，所有患者均经FISH检测EWSR1基因融合而确诊，患者年龄30-85岁（平均58岁），女性11例、男性5例。每一例均有透明细胞，但其比例差别较大：自10%至90%不等，平均48%；其中有7例透明细胞比例小于50%。有4例可见CCC累及表面上皮，但鳞状上皮无异型性或原位癌。

所有病例均有不同程度的p16着色，阳性细胞的比例自5%至80%不等（平均30%）：阳性细胞比例≥70%者2例，50-69%者3例，10-49%者11例。所有p16阳性细胞均为细胞核及细胞浆着色，细胞核阳性更明显。值得一提的是，经原位杂交检测，所有病例高危型HPV（16/18/26/31/33/35/39/45/51/52/53/56/58/59/66/68/73/82）均为阴性。

美国外科病理学杂志快讯|涎腺透明细胞癌多为p16阳性

图1.A.CCC常有表面上皮受累及嗜酸性改变，这些特点与鳞状细胞癌有所重叠；B.CCC可出现显著角化（箭头）；C.更典型的情况下，CCC由形态温和的细胞构成巢状或条索状，胞质透明，周围具有玻璃样变的纤维化成分；插图为断裂探针原位杂交检出EWSR1重排。

美国外科病理学杂志快讯|涎腺透明细胞癌多为p16阳性

图2.A，混有嗜酸性细胞及透明细胞的CCC；B，CCC中免疫组化p16着色程度不一，为细胞核及细胞浆着色。插图为原位杂交检测高危型HPV-RNA，结果阴性。

对CCC的认识及命名经历了一个并不顺畅的过程：以前认为CCC并非一种独立的疾病亚型，而是细胞具有“透明样”特点的一组肿瘤的统称，可包括上皮-肌上皮癌、肌上皮癌、黏液表皮样癌等；因此历史上对其命名及分类的过程也颇为曲折：最初称其为“玻璃样变的透明细胞癌”，2005年的世界卫生组织头颈部肿瘤分类中称其为“透明细胞癌，非特殊类型”，2008年的AFIP涎腺肿瘤分类则称为“透明细胞腺癌”；由于有研究发现CCC具有特异性的EWSR1-ATF1融合基因，且其他类型的涎腺肿瘤中无此改变，因此2017年的世界卫生组织头颈部肿瘤分类将该类肿瘤单独区分出来并命名为“透明细胞癌”。也正是因为该特异性融合基因的发现，使得我们进一步加深了对CCC组织学表现的了解，比如目前认识到CCC也可以有显著鳞状分化，也可以无玻璃样变，甚至可以仅有少数透明细胞。

本文提及的研究，进一步扩充了我们对CCC的认识：大部分CCC均有不同程度的p16着色，切不可因此而将类似病例诊断为HPV相关鳞状细胞癌。当然，CAP指南中提到，对于口咽部鳞状细胞癌的免疫组化p16检测来说，所谓阳性是指细胞核和细胞浆着色、着色强度中等至强阳性、≥70%的细胞着色；不符合上述条件者则应判为阴性（<50%着色）或可疑（着色细胞比例＞50%、但＜70%；或阳性细胞比例＞70%、但仅为弱阳性）。即使严格按照该标准，本文研究的16例CCC中，也有两例符合！因此不能仅凭p16阳性及具有鳞状分化就将口咽部类似病例诊断为鳞状细胞癌。

点击下载英文版文献

文献来源：

Bishop JA,Rooper LM,Chiosea SI.Clear Cell Carcinoma of Salivary Glands is Frequently p16 Positive: A Pitfall in the Interpretation of Oropharyngeal Biopsies[J].The American journal of surgical pathology,2017.

DOI:10.1097/PAS.0000000000000977