国内外自2000年以来，先后发表了若干胃肠胰神经内分泌肿瘤（NEN），特别是胃肠胰NEN的病理诊断共识，对提高胃肠胰 NEN 的认识水平和规范病理诊断起到了极大的推动作用。近来又发表了“2017 版ENETS共识”及“2017 版胰腺NEN的WHO肿瘤分级系统”。对胃肠胰NEN病理诊断的某些问题达成了新的共识，值得进一步学习。本文企图结合我国胃肠胰NEN病理诊断的实际，谈谈自己的理解，希望能对规范的NEN病理诊断有所帮助。

一、诊断名词的使用

NEN是一组异质性肿瘤，包括上皮源性（包括胃肠胰NEN；肺、胸腺和头颈部等部位的NEN；甲状腺髓样癌；皮肤迈克尔细胞癌）和非上皮源性（包括副节瘤和嗜铬细胞瘤等）。上皮源性NEN表达角蛋白，而非上皮源性NEN不表达角蛋白（马尾的副节瘤除外）。

分化好的神经内分泌瘤（NET G 1、G2 、G3）和分化差的神经内分泌癌（NEC G3）的病理诊断名称仅仅应用于胃肠胰NEN（详见下文）。除了胰腺的微小腺瘤和胃的胃泌素驱动的微小1型神经内分泌肿瘤之外，胃肠胰NEN均具有恶性潜能。而肺、胸腺和头颈部等部位的NEN的病理诊断仍采用类癌、非典型类癌、小细胞癌和大细胞神经内分泌癌等诊断。而且肺、胸腺和头颈部等部位的NEN的肿瘤的病理诊断标准也与胃肠胰NEN不同，更重视核分裂象（类癌、非典型类癌、小细胞癌和大细胞神经内分泌癌的核分裂象计数分别为每 10HPF <2、2~10、>10）这个指标 。当然出现点灶状坏死也支持非典型类癌的诊断。尽管Ki67标记率在类癌、非典型类癌、小细胞癌和大细胞神经内分泌癌确有不同，但由于之间明显重叠，尚未被纳入肺、胸腺和头颈部等部位的NEN的肿瘤的病理诊断标准。

二、胃肠胰NEN的病理组织学特点

分化好的胃肠胰NEN，又称NET，具有器官样结构，即肿瘤细胞排列成实性团巢、条索、缎带状、小梁状或微小腺管状，肿瘤细胞集团之间为血窦和少量纤维间质（但产生5-羟色胺的分化好的胃肠胰NEN常常间质较丰富）。肿瘤细胞中等大小、相对一致（即使伴有轻微的“神经内分泌非典型性”，也不具有预后意义），染色质细腻呈细颗粒状（所谓胡椒盐样），核仁不明显。不出现坏死。有时仅能通过细针穿刺获得很少量标本，细胞学涂片中肿瘤细胞可呈浆细胞样，细胞核偏位。

分化差的胃肠胰NEN 器官样结构不明显，肿瘤细胞弥漫分布，或排列成大小不等的实性团、巢。细胞核不典型性明显，除了增殖活性高而外，区域性坏死更明显。小细胞癌细胞小于3个静止的淋巴细胞，如果大于3个静止的淋巴细胞则需要诊断大细胞神经内分泌癌。因此大细胞神经内分泌癌并非细胞体积巨大，只是相对小细胞癌来说体积较大而已，而且细胞质较丰富，细胞核多形性更明显，核仁较突出。

少数分化好的胃肠胰NET（特别是位于胰腺者）的肿瘤细胞Ki67标记率 >20%（常常 <50%），患者存活期介于NET（G1 、G2）与NEC之间。肿瘤仍具有器官样结构，间质有规则纤细的血管网。肿瘤常常更为明显的浸润性生长，而非膨胀性生长；常出现坏死。这部分肿瘤尽管在“2010版胃肠胰NEN的WHO肿瘤分级系统”中不推荐使用“NETG3 ”，理由是G3的神经内分泌肿瘤均为低分化 。而实践中确实存在着组织学高分化，但是增殖活性超过NETG2的肿瘤，因而在 “2017版ENETS共识”及“2017版胰腺NEN的WHO肿瘤分级系统”采用了最早由法国学者提出的名称NETG3的命名，而在“中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识意见”中被称作高增殖性NET，也是一个不错的名称，而且已被国内广泛接受。至于出现于文献中的“低增殖性NEC”，用来称呼这类肿瘤显然容易招致歧义，不宜采用。

三、NEN的增殖活性分级

更新的ENET胃肠胰NEN增殖活性分级见表1。

2017版WHO的胰腺NEN增殖活性分级见表2。

在划定G1与G2的增殖活性阈值方面尽管有2%、5%、10%的不同看法，但总的说来分歧不大，特别是从治疗的角度来看。

鉴别NET G3与NEC G3之所以重要，在于其预后和对治疗反应有明显差别，例如 Nitya Raj报告 NET G3 和NEC G3的中位存活时间分别为52.2和10.1个月，一年的总生存率分别为92%和33%。

鉴别NET G3 与NEC G3 首先需要判断肿瘤属于高分化还是低分化，在划定NET G3 与NEC G3 的增殖活性阈值方面，Ki67标记率有50%、55%和60% 等不同标准。“2017版ENETS 共识”及“2017版胰腺NEN的WHO肿瘤分级系统”采用了50%的界定值，即NET G3 通常Ki67标记率低于50%，而NEC G3 的Ki67标记率高于 50%。无论阈值如何，病理诊断实践中NET G3 与NEC G3 的Ki67标记率的重叠是显而易见的，例如Nitya Raj等报告的NET G3的平均Ki67标记率为 47% （25%~80%）；而NEC G3的平均Ki67标记率为73%（20%~95%）。这就意味着存在着Ki67标记率高于50%的NET G3 ，以及Ki67标记率低于50%的NEC G3。

在鉴别NET G3 与NEC G3 的增殖活性的核分裂象阈值方面，目前的共识均强调大于20个/2cm²，未作区分。这里存在三方面的问题：其一，胃肠胰NEC（包括大细胞和小细胞神经内分泌癌）核分裂象的诊断标准本来就高于肺和胸腺的神经内分泌癌，分别为10个/2cm²和20个/2cm²；其二，核分裂象大于20个/2cm²的胃肠胰NET G3较为少见，例如在Milione等报告的高分化NET G3中仅有 29% 超过20个/10HPF，而且均小于30个/10HPF；其三B，asturk等报告的Ki67标记率高于20%，而核分裂象在2~20个/10HPF的患者预后，明显优于Ki67标记率高于20%，而核分裂象在大于20个/10HPF的患者，中位生存时间分别为54.1vs. 11个月，5 年生存率分别为29.1%和16.1%。提示对于核分裂象在大于20个/10HPF的患者，诊断NET G3应持慎重态度。

由于NEN存在着时间和空间角度的异质性，在依据Ki67标记率来进行NEN组织学分级方面，是根据原发肿瘤、同时性转移性肿瘤、异时性转移性肿瘤等，文献也有一些新的提示。一般说来仅有5%左右的病例，原发肿瘤内的异质性对会改变组织学分级；大约 1/3 的病例原发肿瘤与转移灶的组织学分级不同（多数为级别升高，特别是异时性转移灶）。有时医师仅能获得原发灶或转移灶标本，组织学分级只能依据可获得的标本，但是若能获得多种标本，全面系统进行组织学分级对于全面评估肿瘤生物学行为可能十分有益，对于鉴定演进性肿瘤尤为重要。

尽管目前Ki67免疫组化均采用MIB1抗体，但免疫组化结果还受组织固定及时程度、固定液是否采用10% 缓冲甲醛、抗原修复程序是否标准化影响。计数标记率应包括细胞核染色强弱的细胞。

四、NEN的免疫组化辅助诊断

大家熟知的基本的NEN的免疫组化辅助诊断标志物包括Syn、CgA和Ki67，不再赘述。在与副节瘤（非上皮性NEN）的鉴别时可采用广谱角蛋白（马尾的副节瘤除外，可呈角蛋白阳性）；与胰腺实性假乳头状肿瘤鉴别可采用β连环素（细胞核阳性）和CD99（核旁点状阳性）；胰蛋白酶和BCL 10有助于与胰腺腺泡细胞癌鉴别；联合使用胰岛素、高血糖素和生长抑素有助于胰腺微腺瘤与胰岛增生的鉴别。

有在鉴别NET G3 与NEC G3的增殖活性之间有交叉，而且评价组织学分化程度存在着一定的主观性，因而重复性差。尽管尚未写入共识，有文献称RB失表达、P53、SSTR2阴性，支持NEC G3的诊断；而ATRX、DAXX、SSTR2阳性，支持NET G3的诊断。

胃肠胰NEN的病理诊断是临床治疗的基础，尽管今年来已有很大进步，但新问题也不断出现，需要不断解决这些问题，达到新的共识，以便适应临床治疗的需要。

[本文转载于《中国临床肿瘤学进展2017》，作者：郑杰 北京大学第三医院，