作者：朱雄增

来源：中国实用外科杂志

甲状腺癌是常见的恶性肿瘤之一，起源于滤泡上皮细胞的分化性癌——乳头状癌和滤泡性癌分别占全部甲状腺癌的80％和14％，起源于C 细胞的髓样癌占4％，其余2％为高度侵袭性的间变性癌［1］。不同类型甲状腺癌除了细胞起源不同外，其临床表现、病理特点、遗传学特征和生物学行为各不相同，即使同一类型的不同亚型甲状腺癌也存在一些差异。因此，正确诊断和分型甲状腺癌，对选择最佳治疗方案和估计病人预后具有重要临床意义。

近年来，病理学研究在甲状腺癌诊治上取得了若干进展。甲状腺结节活检组织常规HE 染色的形态学检查仍然是甲状腺癌诊断不可替代的金标准。滤泡性腺瘤与分化好的滤泡性癌依据临床表现、影像学特点和细胞学检查无法作出鉴别，两者只有在组织形态学上证实是否存在包膜外和（或）血管侵犯才能作出区别；甲状腺乳头状癌的各种亚型也只能依据组织形态学作出区分。细针穿刺细胞学检查（FNA），尤其超声波引导下的FNA 已越来越多地作为诊断甲状腺结节的首选方法。成本效益分析显示FNA 检查可减少半数病人做不必要的甲状腺手术，甲状腺癌的手术检出率可提高一倍。对病人而言， FNA 检查方法迅速，耐受性好，而且还能用于甲状腺囊性病变的治疗。FNA 检查除对某些甲状腺结节（如滤泡性病变）不适宜或取材不当而无法作出诊断，约80％病例都能作出明确诊断。2008年，美国国家癌症研究所甲状腺细针穿刺会议提出甲状腺病变细胞学新的诊断术语和形态学标准［2］。

大多数甲状腺肿瘤应用组织病理学和细胞学检查能作出诊断，但有些甲状腺肿瘤的良恶性不易区分，有些甲状腺癌用常规检查难以作出明确分类。此时需应用一些新技术（如免疫组织化学、细胞和分子遗传学技术）辅助诊断，区分肿瘤不同的生物学行为，以避免过度治疗和保证及时有效治疗。免疫组织化学除了能区分不同组织发生的甲状腺肿瘤（如髓样癌和滤泡性癌），还能区分上皮性肿瘤与淋巴瘤或肉瘤，原发性甲状腺癌与转移性癌。细胞和分子遗传学技术，包括细胞遗传学分析、原位杂交、RT-PCR 和FISH 等，能提供更正确的分型，确定是否存在靶向药物治疗的靶点。以下介绍常见类型甲状腺癌诊治相关的病理学研究进展。

1 乳头状癌

乳头状癌是最常见的甲状腺上皮性恶性肿瘤，乳头状癌有乳头状结构，但也可有滤泡性或乳头和滤泡混合结构。现在诊断乳头状癌是按WHO 分类（2004）定义必须具有一组特殊的核特征，即核增大、不规则，染色质粉尘状，核仁小、靠近核膜，常有核沟和核内假包涵体。因此，可以依据FNA 细胞学的核特征作出乳头状癌的诊断。乳头状癌的滤泡性变型没有乳头状结构，但核特征符合乳头状癌即可作出诊断；反之，有乳头状结构，但不具备乳头状癌核特征则不能诊断为乳头状癌，如结节性甲状腺肿、某些滤泡性腺瘤和甲状腺髓样癌中可出现乳头，但缺乏乳头状癌的核特征。

甲状腺乳头状癌可有一些特殊生长方式、细胞类型和间质反应，依据组织形态学可以区分出各种变型：乳头状微癌、滤泡性变型、嗜酸细胞变型、透明细胞变型、高细胞变型、柱状细胞变型、弥漫硬化变型、实体变型、筛状－桑椹样变型、伴筋膜炎样间质变型和去分化变型等。认识和了解这些变型具有重要临床意义。有些变型易误诊为其他病变，例如巨滤泡性变型常误诊为结节性甲状腺肿；滤泡性变型过去常误诊为滤泡性癌；伴筋膜炎样间质变型则可误诊结节性筋膜炎或纤维病变。有些变型具有不同的生物学行为，例如，高细胞变型和柱状细胞变型好发于老年人，肿瘤体积大，常播散到甲状腺包膜外，局部和远处转移率高，预后较差；去分化变型的预后也差；乳头状微癌的5 年存活率几乎达100％。有的变型与遗传性综合征相关，例如，筛状⁃桑椹样变通常发生在家族性腺瘤性息肉病或Garden 综合征的病人，几乎都是女性，男女之比约为1：15，病变常为多灶性，遗传学上存在APC 基因的突变。典型的甲状腺乳头状癌的诊断一般不需要辅助技术，但一些疑难病例，免疫组织化学有帮助，有些标记物虽然对乳头状癌并非特异性，但有辅助诊断作用，尤其联合应用。最常用的标记物是CK19、galectin-3 和HBME-1。80%以上乳头状癌弥漫强阳性表达CK19，阳性反应定位在胞浆；大多数乳头状癌也弥漫强阳性表达galectin-3 和HBME-1, 其中galectin-3 阳性反应定位在胞浆和核，而HBME-1 阳性定位在细胞膜上。HBME-1 在正常、炎症性和增生性甲状腺中不表达，因此可以作为区别甲状腺良恶性病变的良好标记物，其敏感性、特异性、阳性预测价值和诊断正确性分别高达80％、96％、96.7％和86.4％［3］。

遗传学研究显示约70％乳头状癌存在有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路中的几个基因（RET、NTRK、BRAF 或RAS）互不重叠的活化，其中以BRAF 基因突变最常见，除在乳头状癌和少数起自乳头状癌的分化差或未分化甲状腺癌中表达外，不在其他良性或恶性甲状腺肿瘤中表达。因此，检测BRAF 基因突变可用于乳头状癌的诊断。BRAF 基因突变多见于老年病人，且与远处转移和较晚的临床分期相关，提示该基因突变是乳头状癌侵袭行为和不良预后的一个分子指标［4］。最近研究显示BRAF 基因突变监测还有助于确定晚期乳头状癌病人是否能从BRAF抑制剂治疗中获益［5］。RET 基因重排（RET/PTC）是甲状腺癌中第一个被证实能编码活化的受体酪氨酸激酶的遗传学异常改变，乳头状癌中RET 基因重排具有高度特异性，可作为交界性甲状腺病变或术前FNA 评估甲状腺的一个诊断学标记物。但由于RET/PTC 重排发生率低，变异大，与地理分布、暴露于射线和检测方法关系很大，故在实际使用上受到很大限制。NTRK 和RAS 基因突变在乳头状癌中发生率不高，也未应用到肿瘤的诊断或其他方面的评估。

乳头状微癌常为多灶性，18%～87％病人的甲状腺中有多发性非延续性肿瘤灶，应用单克隆X 染色体失活特异性图象和BRAF 突变的遗传学研究证实乳头状微癌的不同肿瘤灶是起自各自能自行生长和播散的独立肿瘤细胞［6-7］。应用影像学技术，结合FNA 检查使乳头状微癌的检出率明显增高，绝大多数病人预后极好，10 年和15 年存活率分别为96.6％和96.3％。因此，病人即使不行手术治疗或放射性碘治疗也可长期生存。然而有少数病人具有侵袭性行为，研究表明具有侵袭性行为的高危乳头状微癌BRAF 突变率高，常过度表达S100A4 或cyclinD1 蛋白。术前FNA 活检标本检测BRAF 突变状况，S100A4 或cyclinD1蛋白的过度表达对确定治疗方案的选择非常有价值，检测结果可以帮助临床医师选择手术治疗范围、是否需要放射性碘治疗，还是只需要随访［8］。

2 滤泡性癌

大多数分化好的滤泡性癌和滤泡性腺瘤无论在临床表现、影像学特点和细胞学形态改变上几乎无法区别，组织病理学上，这两种肿瘤的实质成分也基本相同，唯一能区别的是包膜外或血管侵犯或转移。FNA 或空心针穿刺活检不能可靠地判断滤泡性肿瘤是否浸润包膜外或侵犯包膜血管，因此不能用于区分滤泡性癌或腺瘤。同样，对于有包膜的滤泡性肿瘤在术中行冷冻切片诊断时，由于不可能对包膜做彻底检查，只有在多取材后才能作出明确诊断。此时，冷冻切片病理报告可诊断为”甲状腺滤泡性肿瘤，须等石蜡切片确定肿瘤有无包膜和（或）血管侵犯”。由于肿瘤大多为孤立性、有包膜，即使石蜡切片证实包膜外有微小浸润，术中行甲状腺腺叶切除术已能达到治疗目的，预后很好，10 年存活率为70%～100％。外科医师和病理医师对此必须互相沟通并达成共识，以避免误解造成过度治疗。广泛浸润的滤泡性癌通常在大体和光镜下容易证实浸润性生长，肿瘤可侵犯到甲状腺外，手术切除后易复发和血道转移，预后较差，10 年存活率仅25%～45％。此型滤泡性癌的诊断不困难，但在病理报告上必须注明。滤泡性癌通常不表达或局灶性弱表达CK19，不同程度表达galectin-3 和HBME-1，免疫组化染色对滤泡性癌的诊断和鉴别诊断意义不大。遗传学上，约25%～50％滤泡性癌存在微体增殖子活化受体γ（PPARγ）的重排，通常为PAX8-PPARγ重排，可用RT-PCR、FISH 或IHC 技术检测出来。有PAX8-PPAR γ 重排的滤泡性癌常表达galectin-3，不表达HBME-1,而RAS 基因突变的滤泡性癌，无论微小或广泛浸润都表达HBME-1，定位在细胞膜和质膜顶部胶质交界处。

具有滤泡结构、分化好的有包膜甲状腺肿瘤可引起诊断困难，Williams 等提出两种具有“交界性”特点的甲状腺肿瘤并予以命名：恶性潜能不能确定分化好的肿瘤（WDT-UMP）和恶性潜能不能确定的滤泡性肿瘤（FT-UMP）。WDT-UMP 是一种由滤泡细胞组成的有包膜的肿瘤，滤泡细胞具有未完全发展的乳头状癌型核改变，无血管侵犯、无包膜穿透或可疑有包膜穿透；FT-UMP 是一种由普通滤泡细胞或嗜酸细胞组成滤泡结构的有包膜肿瘤，有不完全或可疑包膜穿透，但无血管侵犯或乳头状癌型核改变。这两个术语对病理医师诊断某些滤泡生长方式肿瘤的诊断非常有用，但这些术语的提出至今缺乏完整的临床随访资料，因此临床医师难以制定合适的治疗对策。Papotti等［9］应用galectin-3 和HBME-1 检测在这二类肿瘤中的表达，结果显示WDT-UMP 中92.3％病例至少表达上述一种标记物，且HBME-1 比galectin-3 的阳性反应强而弥漫，推测与乳头状癌相关，可能是一种早期或顿挫型乳头状癌；FT-UMP 中只有62.5％病例至少表达一种标记物，且阳性反应弱而局限，推测可能与滤泡性癌相关。滤泡性癌通常通过血道而不是淋巴道转移，有包膜滤泡性癌的诊断有赖于包膜外和（或）血管侵犯，常规HE 染色切片有时不易判断是否侵犯血管，而免疫组化染色有助于正确判断血管是否侵犯和侵犯的范围。应用血管标记物CD31 和CD34 以及淋巴管标记物D2-40 证实所有脉管累及均为小静脉而不是淋巴管（CD31+，CD34+，D2-40-）；滤泡性腺瘤都不能证实有脉管累及［10］。对于有广泛血管侵犯的“微小浸润”有包膜滤泡性癌，其复发的危险性增高，故有人提出最好避免使用这一术语［11］。此外，对于诊断为“滤泡性癌”的病人如有局部淋巴结转移，应复查组织学切片，是否可能为“乳头状癌，滤泡性变型”。

3 髓样癌

甲状腺髓样癌起自滤泡旁C 细胞，C 细胞主要位于两侧甲状腺中上叶，不存在于峡部。因此，髓样癌也大多位于侧叶中上部。80％髓样癌为散发性病例，另20％髓样癌为遗传性。后者有3 型：家族性甲状腺髓样癌、多发性内分泌肿瘤（MEN）2A 型和MEN2B 型。散发性病例中，约50％病例在诊断时有淋巴结转移，15％有远处转移（肺和骨等）。肿瘤能过度分泌降钙素，偶可分泌其他多肽激素，可引起不能解释的腹泻、Cushing 综合征或面部潮红等症状，常见于一些晚期病人。

髓样癌的好发年龄40～60 岁，女性稍多；遗传性髓样癌则好发于20～30 岁，无性别差异，肿瘤常为多中心性，累及双侧甲状腺。所有遗传性甲状腺髓样癌均为常染色体显性遗传，约95％病人存在RET 基因突变（不同于乳头状癌的RET/PTC 基因重排），约20%～80%散发性髓样癌也可检测到RET 基因突变。对于遗传性髓样癌病人的家族人员在没有出现症状和体征之前，应做遗传学选证实是否为基因携带者，如是基因携带者需进行随访和预防性甲状腺切除治疗［12］。

典型髓样癌具有特征性组织学和细胞学改变，诊断并不困难，免疫组化染色对疑难病例诊断有帮助，最特异性诊断标记物是降钙素（calcitonin），分化差的髓样癌弱表达或不表达降钙素，但此时表达CEA，此外还可表达降钙素基因相关多肽（CGRP） 。

髓样癌形态学上也有许多变型，可误诊为各种其他肿瘤。乳头状变型可有假乳头，偶有真乳头；滤泡性变型可有滤泡、腺体或小管结构，有时会误诊为乳头状癌或滤泡性癌，需注意鉴别，因为髓样癌对放射性碘治疗无效。很少数情况下髓样癌可与乳头状癌或滤泡性癌混合存在。有包膜的髓样癌可与玻璃样小梁状肿瘤或副神经节瘤混淆，免疫组化染色表达降钙素可以作出鉴别。

4 间变性癌

甲状腺间变性癌是一组高度恶性甲状腺癌，组织学上常为未分化，预后极差，大多数病人在诊断后不到6 个月死于肿瘤。间变性癌多见于老年女性，有些病人在发生间变性癌之前存在分化好的甲状腺癌（乳头状癌或滤泡性癌等）。过去诊断的所谓“甲状腺未分化小细胞癌”实际上大多数是恶性淋巴瘤或其他小细胞肿瘤［13］。甲状腺血管肉瘤罕见，主要见于欧洲阿尔卑斯地区，我国偶有发生，但过去报告的病例有些是间变性癌。

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