作者：卢朝辉 （北京协和医院病理科）

对体外诊断试剂实行注册管理是我国食品与药品管理法规的要求。病理科体外诊断试剂管理需要经历一个从无序到有序、从混乱到规范化的过程。由于涉及的专业众多、学术性强以及临床疾病诊断需要的复杂性，从而决定规范化管理需要一个较长的过渡时期，这不是一蹴而就、一夜之间就能够实现的。生产厂家、经销商、医疗机构（用户）和督管部门需要做大量的沟通、磨合工作。应当根据目前的客观现实制定循序渐进的政策，决不能一刀切、一停了之，一罚了之，否则将使国内病理诊断水平及国内的医疗水平一夜回到三十年以前，不仅严重阻碍医学的进步与发展，同时也与政府“人人享有医疗保健服务”的宗旨不相符。以下谨对我国目前病理科体外诊断试剂注册管理的现状进行简要概述，并参考国外同类试剂的监管措施，提出粗浅的看法和相应的对策，不当之处敬请批评指正。

一、病理科使用的主要体外诊断试剂及作用

近三十年以来，生物医学技术的进步为病理诊断带来革命变化，新的技术手段不断应用于病理领域，从而产生了免疫组化病理诊断、分子病理诊断等新兴专业学科。新技术的应用提供更多的疾病信息，可用于肿瘤的诊断、鉴别诊断、肿瘤亚型分类、靶向治疗目标以及预后相关指标等。

病理体外诊断试剂的功能有两大方面：一方面是辅助诊断，为病理医师提供分化方向、分类、分型的指标，但这些指标只提供分化的线索，而不决定真正的肿瘤良恶性诊断。这些指标帮助病理医师形成病理诊断，对临床医师却没有很大帮助；另一方面是为提供肿瘤的治疗靶点，包括激素受体及分子靶向治疗指标等。后者的重要性显著高于前者。

根据检测的技术，病理科的体外诊断试剂分为两大类，一类为免疫组化抗体，这是一种利用抗原-抗体特异性结合的特点，检测病理切片中或细胞中是否存在特定的蛋白的技术，还包括流式细胞光度术所使用的抗体；另一类为人类基因检测相关的试剂，主要是核酸检测试剂，包括原位杂交或荧光原位杂交所使用的探针、基因扩增使用的引物、以及基因测序等试剂。

据不完全统计，目前日常用于病理诊断的免疫组化抗体类试剂300余种，只有不到20种有CFDA注册证书；已经日常应用于基因水平检测的商用试剂近100种，只有不到10种有CFDA注册证书，这些试剂全部是工艺和技术水平成熟的商用试剂，有美国FDA的注册证书或得到欧盟的授权销售许可。

二、国内病理体外诊断试剂的现状

毋庸讳言，目前病理科使用“无证”体外诊断试剂的情况普遍存在，这主要是由以下几个原因造成：

1. 使用多年，质量过关

由于病理诊断的需要，目前国内大多数三级医院以及相当比例的二级医院，均开展了免疫组化染色技术，较大的医院开展这项技术至少有二十年时间。所使用的抗体基本上为国际知名生产商生产，有美国FDA和/或欧盟的注册及授权，试剂质量过关、检测结果稳定。所使用的基因检测试剂同样有美国FDA和/或欧盟的注册及授权。尤其是FDA，以其严格的药品和试剂管理、高度的安全性和公认的权威性而著称。

2. 病理科室内质控和室间质控走向正规

合格的试剂仅仅是得到准确检测结果的一个方面，免疫组化、分子病理实验室检测包括分析前（取材、固定、脱水、包埋等）、分析中（10几到几十个环节的检测、人员的技术水平、机器的性能性）、分析后（专业人员的判读和所采用的判断标准等）三个环节，这些环节均需要严格的室内质控；近几年国内病理科日益重视实验室质控，已经有且会出现越来越多的ISO15189或CAP认可的病理科。同时大的医疗中心已经参加国际（包括CAP、UKNEQAS、Nordi-QC等）及国内（PQCC）室间质控多年，检测质量有保障。从今年开始，国家卫计委医政医管局和病理质控评价中心要求各省级病理质控中心负责本省市开展免疫组化、分子病理检测的室间质评工作。

3. 大多数检测结果仅有参考价值，而非决定性

病理科的绝大多数用于辅助诊断的检测指标，仅给病理医师提供分化程度、分化方向等线索，可以帮助诊断而不是决定诊断；没有一种免疫组化抗体染色结果是决定性的，通常需要联合使用多个抗体才能有帮助。大多数免疫组化抗体的肿瘤诊断敏感性和特异性都不高，达到70%-80%已经是很有价值的抗体了，达到90%以上者，300余种中屈指可数。绝大多数免疫组化抗体用于检测分化抗原，其目标蛋白既在正常组织中表达，也在肿瘤组织中表达，实际上称不上“肿瘤相关”标记物。有时即使免疫组化结果不满意，病理医师仍能根据组织形态学和其他证据，做出准确的定性诊断，而不至于对病人治疗造成不良影响。

4. 没有合法的“有证”试剂可用

虽然试剂管理的相关规定2002年已经出台，2007年做了修订，2014年出台了现行的《体外诊断试剂注册管理办法》，但病理科常用免疫组化试剂300余种，仅有不到20种抗体试剂有注册证；分子检测试剂不到10种有注册证。如果坚持必须使用有注册证的试剂，病理科的整个诊断工作就会陷于停顿，大量的肿瘤无法提供进一步的分型、分类诊断，以及治疗靶标和预后信息，这将会使病人的医疗服务和身体健康蒙受巨大的、不必要的损失。

5. 国产“有证”试剂与进口“无证”试剂

按照现行的《体外诊断试剂注册管理办法》，对境内申请的体外诊断试剂管理比境外者要宽松。进口的一、二、三类试剂均由国家食品药品监督管理总局审查，而国产试剂只有三类试剂需要由国家食品药品监督管理总局审查和注册，一、二类试剂分别由市级及省级食品药品监督管理部门审查备案或注册。这就造成了在日常工作中，发现国产“有证”试剂质量显著差于进口“无证”试剂的尴尬现象。这些进口“无证”试剂其实均有美国FDA和/或欧盟许可，只不过在中国无注册证，属于非法试剂。为了对得起医生的良心以及本着救死扶伤和为病人高度负责的精神，不得不使用质量更好、结果更稳定和准确的进口“无证”试剂。如果严格执法，强制要求使用国产有证试剂，就会产生“劣币驱逐良币”的不良后果。

第六条第一类体外诊断试剂实行备案管理,第二类、第三类体外诊断试剂实行注册管理。

境内第一类体外诊断试剂备案,备案人向设区的市级食品药品监督管理部门提交备案资料。

境内第二类体外诊断试剂由省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门审查,批准后发给医疗器械注册证。

境内第三类体外诊断试剂由国家食品药品监督管理总局审查,批准后发给医疗器械注册证。

进口第一类体外诊断试剂备案,备案人向国家食品药品监督管理总局提交备案资料。进口第二类、第三类体外诊断试剂由国家食品药品监督管理总局审查,批准后发给医疗器械注册证。

三、国外对体外诊断试剂的管理

在美国,美国食品药物管理局(FDA)对体外诊断医疗器械进行监管,按照产品的不同风险具体进行了分类,并明确了属于不同类别的产品名录。针对不同产品的准入形式,有510(K)(上市前通告)、PMA(市场准入)、IDE(临床调查器械的豁免)等,FDA拥有器械分类的法规准入形式的最终决定权。

FDA将市场上所有的体外诊断器械在联邦规章代码上分编成三个部分:(1)21CFR862/临床化学和临床毒学器械;(2)21CFR864/血液和病理学器械;(3)21CFR866/免疫学和微生物学器械。FDA的医疗器械咨询委员会共有l8个不同专业的专家组,其中涉及体外诊断产品有5个专家组:(1)临床化学和临床毒学器械专家组;(2)血液和病理学器械专家组;(3)免疫学器械专家组;(4)微生物学器械专家组;(5)分子生物学和基因诊断学专家组。FDA在决定某一医疗器械是否可以上市时,通常要考虑医疗器械咨询委员会外部专家组对申报产品安全有效性给出的意见。

FDA对体外诊断试剂与医疗器械要求一致,分为I类、II类和III类三种类别。其中I类产品的风险最低;III类风险最高。单就IVD产品而言,其III类产品所占的比例更小,多数IVD产品属于II类和I类,有百余种I类体外诊断试剂可以豁免510(k)。

FDA关于免疫组化抗体的试剂分类：I类：为病理医师的病理报告提供辅助诊断信息，染色结果不作为一个独立的发现报告给临床医生。I类抗体试剂的例子是用来作为辅助诊断，以进一步对肿瘤分型，如角蛋白分化标志物。II类：提供常规组织病理学不能检测到的用于治疗靶标或估计预后的指标。这些免疫组化结果通常作为独立的诊断信息报告给临床医生，有公认的科学证据支持这些指标的临床意义。II类的例子是一些可半定量的指标，如乳腺癌的雌激素受体。

在欧盟,医疗器械主管当局委托欧盟公告机构如英国标准协会(BSI)依据体外诊断医疗器械指令IVDD98/97对制造商、进口商进行审核,颁发CE证书,只有具有CE标记的产品才可在欧盟境内合法销售。欧洲委员会于1998年10月27日正式通过了98/79/EC体外诊断器械指令(简称IVDD指令)。IVDD指令指出,体外诊断试剂是作为一类特殊产品单独管理的,体外诊断试剂产品可分成5类,ListA、ListB、自我检测器材(血糖检测除外)、其他类产品、性能评价器材,每一类的符合性评价途径(也就是获得CE认证的途径)各不相同。

日本的体外诊断试剂管理：凡是通过美国FDA许可的试剂均可在日本销售和临床应用。

综上所述,各国管理体外诊断试剂的具体法规虽略有不同,但大体上都是根据风险管理的原则进行的,对高风险产品的认定也比较一致,并且都公示了不同风险类别的产品名录。

四、国内试剂注册的困境

1. 病理体外诊断试剂作为风险最高的3类管理

按照现行的《体外诊断试剂注册管理办法》，病理体外诊断试剂为风险最高的第3类试剂，相关的规定在第十七条和第十八条：

第十七条（三）

与人类基因检测相关的试剂;

与遗传性疾病相关的试剂;

与治疗药物作用靶点检测相关的试剂;

与肿瘤标志物检测相关的试剂;

第十八条 第十七条所列的第二类产品如用于肿瘤的诊断、辅助诊断、治疗过程的监测, 或者用于……等,按第三类产品注册管理。

由前述可知，免疫组化结果作为参考信息，在美国FDA大多数属于1类，是豁免510（k）的，只有少数与病人治疗直接相关的靶标才作为2类，3类极少。不知当初做何考虑，国内对病理免疫组化试剂设定为最高风险级？是考虑到“乱世用重典”，还是“矫枉必须过正”，或者是因为混乱才要“严打”？“从严”的结果反而造成很多负面影响。

2. 病理免疫组化试剂注册周期长、成本高

免疫组化抗体作为3类试剂，需要至少3个临床药理中心（大多数免疫组化抗体与药理何干？）进行1000例标本的实验，据了解每种试剂从实验开始到注册成功通常需要1-2年时间，直接经济成本100万元左右。由于较长的周期和较高的经济成本，生产商只会挑选市场需求量大、将来收益高的抗体种类去注册，而大量用量不大，但用量小、经济效益差的抗体种类没人愿意注册。最终有证试剂寥寥无几，病理科仍不得不使用无证试剂。

近几年来病理学科发展迅速，疾病新分类不断出现，新的免疫组化标记物不断出现，很快由科研应用到临床，并取代旧的标志物。试剂注册审批的速度远远赶不上试剂更新的速度。注册周期长，一方面新抗体不能及时应用于临床，另一方面，很可能申请注册后试剂已经过时；而厂家申请注册的成本高，最终还是要从病人身上收回来，加上通常一个病人需要进行多种免疫组化检测，这无疑会从另一方面加速的医疗费用的提高，加剧老百姓“看病贵”。

五、建议及对策

1. 成立多个专门的咨询专家委员会

目前医学的发展已经高度专业化，不同专业、同一专业的不同亚专业所使用的体外诊断试剂差异很大，需要专门的专家团队提供专业建议，而不能由相近领域的专家越俎代庖。在我国,虽然存在与临床检验相关的专业委员会,但是缺少进一步的学科划分,不能适应体外诊断试剂的多学科要求。建议国家统一设置类似FDA的外部专家组,一方面为产品准入过程中遇到的难点提供技术支撑,另一方面也为新产品的立项、研究、生产、准入以及使用提供全方面的技术审查支撑。

2. 调整病理体外诊断试剂的分类

参照国外同类试剂的相关管理办法，对于仅用于肿瘤诊断辅助、提供参考信息的免疫组化试剂、分子病理试剂调整到1类试剂；对于检测结果直接影响病人用药、尤其是涉及靶向治疗的试剂调整到2类。把所有的病理体外诊断试剂、肿瘤辅助诊断试剂、肿瘤标记物等全部划分为风险度最高的3类明显不妥，需要根据现实情况和实际需要，在保证质量和医疗安全的基础上进行风险度分级。

3. 制定豁免试剂清单

在深入调研临床及病理诊断迫切需要的基础上，由专家建议把技术成熟、结果稳定、已经应用多年、有FDA/EC许可的试剂，可列入豁免名单。这主要指用于辅助诊断的免疫组化和分子病理试剂。

4. “临时许可”制度和过渡期

对于不能列入豁免清单，病理诊断急需而目前市场上又无可选用的“有证”的试剂，应在充分调研和专家咨询的基础上，给予“临时许可”，允许在限定时间、限定范围内使用。不可采取全面取缔或者一味加大力度查处的粗暴方式。

六、结语

万事开头难。对体外诊断试剂进行注册许可和规范化管理是法律的要求，在这个大前提下，广大病理工作者应当积极主动地学习和熟悉国家食品和药品管理总局在本专业领域内试剂管理的相关法律、法规，主动地与所有环节的相关的人员，包括生产商、经销商、医院管理部门和监管部门做好沟通，实事求是地反映问题，积极提出建设性意见，探索适合我国国情的体外诊断试剂管理制度，使病理科的体外诊断试剂管理走向法治的轨道。最终安全合法、结果可靠的高质量试剂不仅使病理科受益，也使广大的病人受益。