译者：王巍伟 山东省诸城市妇幼保健院病理科

审校：赵澄泉 美国匹兹堡大学医学中心

美国病理医生学院(CAP)妇科宫颈细胞学教育项目原位腺癌假阴性判读结果研究介绍

宫颈腺上皮肿瘤（包括原位腺癌和浸润性腺癌）较鳞状上皮肿瘤少见。然而，在过去数十年间美国宫颈癌患者中，腺上皮肿瘤比例由5%增长到25%。宫颈原位腺癌（AIS）是浸润性腺癌的前驱病变，早期诊断治疗通常能够预防浸润性腺癌的发生。大约1.1%-4.7%宫颈细胞学判读为非典型腺细胞的女性在随访过程中组织学诊断为了AIS。大多数病例从临床诊断AIS到发生浸润性腺癌至少需要5年以时间，提示具有足够时间进行筛查和干预。

组织学上，AIS特征性表现为宫颈管腺体呈拥挤状或筛孔状排列，被覆非典型性假复层柱状上皮细胞。腺体中通常可见核分裂象，细胞胞浆减少。根据定义，AIS无间质浸润，但对其进行组织学评估较为困难。AIS患者几乎没有任何症状，大体检查通常也观察不到病变。细胞学上，典型的AIS细胞排列成群或带状，表现为花环状、羽毛状、拥挤状和/或细胞边界不清的分层状等特征。绝大多数病例的细胞核呈“雪茄烟样”或伸长，核仁不明显，核浆比增加。然而，上述特征并非总是存在，宫颈细胞学检测仅能发现38%-50%的AIS病例，提示单独宫颈细胞学检测对AIS筛查可能会漏诊。如此低的检出率不仅是由于临床上细胞学取样困难（AIS位于宫颈管内部且常呈局灶性），而病理医生对AIS细胞学病例的误判是另一方面原因。

最近，美国赵澄泉教授领导CAP细胞病理委员会的一个14人研究小组对2011年至2015年间CAP宫颈细胞学教育项目（PAP-Edu）中11337例判读为AIS的宫颈细胞学结果进行了回顾，分析了AIS的假阴性判读结果及相关因素，研究论文“False-Negative Interpretation of Adenocarcinoma In Situ in the College of American Pathologists Gynecologic PAP Education Program” 在《Arch Pathol Lab Med》于3月16号提前线上发表[1]。

现将该研究结果简要介绍如下：

1. 该研究项目的不同参与者（实验室、病理医师及细胞技术员）对AIS病例所作出的所有判读结果总结如表1所示：判读为HSIL及浸润性恶性病变的病例中，腺癌为最常见的判读结果，占73.8%（3571/4842）；所有病例的假阴性率为6.9%（784/11337）；该组病例中，92.7%（10509/11337）的判读结果为HSIL和更高级别病变。

2. 该研究从参与者类型和制片方法两个方面分析假阴性判读结果数据如表2所示：与细胞技术员相比，病理医师的判读结果具有明显增高的假阴性率（p＜0.001）；ThinPrep制片和SurePath制片病例中，参与者类型均具有显著差异（均为p＜0.001）；不同制片方法（ThinPrep制片、SurePath制片和传统制片）之间的假阴性率无显著差异；传统制片的假阴性率最高，但无显著差异，这可能是由于传统制片病例数量较少而影响了分析；细胞技术员在ThinPrep制片和SurePath制片的病例中判读为AIS的病例数量高于病理医师。

3. PAP-Edu项目的B类（阴性）为参与者提供了更多的判读结果选项： NILM、真菌（符合念珠菌）感染、阴道毛滴虫感染、单纯疱疹病毒感染所致细胞学改变、修复性细胞学改变、萎缩性阴道炎以及滤泡性宫颈炎。假阴性率的分布如表3所示：784例假阴性判读病例中，NILM为最常见的判读结果，占61.5%（482/784），修复性改变（24.1%，189/784）和萎缩性阴道炎（7.7%，60/784）紧随其后。

4. 该研究通过制片类型和参与者类型对AIS假阴性结果的分布进行的更加深入的分析如表3和表4所示：SurePath制片与ThinPrep制片相比，AIS病例更容易判读为萎缩性阴道炎，但是判读为NILM或修复性细胞改变的病例相对较少；当采用参与者类型（病理医师、细胞技术员和实验室）对AIS假阴性结果分布进行深入分层分析时，三者之间无显著差异。

该研究是目前最大一项关于AIS假阴性率的调查研究，原文作者对结果做了进一步的分析讨论：

（1）宫颈细胞学检查明确识别宫颈原位腺癌（AIS）有一定难度，其假阴性率明显高于其他重要病变（包括HSIL、鳞状细胞癌和腺癌）。该研究显示，AIS判读的假阴性率为6.9%，在所报道的3.8%-11.7%范围之内，但明显高于HSIL（该研究小组最近在CAP PAP-Edu项目中所报道的HSIL假阴性率为0.9%）[2]。

（2）该项研究中AIS病例的正确判读率为50.0%，与之前PAP项目报道结果相似。许多AIS病例误判为HSIL或恶性病变，提示单凭细胞形态学特征很难将AIS与HSIL、鳞状细胞癌、特别是腺癌进行鉴别。临床上，AIS误判为HSIL或其他恶性病变不会给患者的最终诊断治疗造成重要影响，因为判读为这些病变的患者都将进行阴道镜检查和活检。然而，如果将宫颈细胞学AIS病例误判为阴性就可能导致严重的临床后果。

（3）Bethesda系统中腺细胞异常包括非典型宫颈管细胞、非典型子宫内膜细胞、非典型腺细胞-非特殊类型、非典型宫颈腺细胞-倾向肿瘤、AIS、及不同类型腺癌。由于不同判读者之间的差异且缺乏相关的活检金标准，CAP PAP-Edu项目和PAP-PT项目所选择的细胞病例不包括判读为非典型腺上皮和非典型鳞状上皮的病例。日常工作和PAP-Edu项目之间判读种类标准的不同可能会影响PAP-Edu项目中AIS判读的假阴性率。

（4）该项研究同时分析了与假阴性判读相关的潜在因素，包括制片方法和参与者类型。与细胞技术员相比，病理医师的判读结果具有显著增高的假阴性率（8.3% vs 5.7，p<0.001），提示细胞技术员对AIS病例的判读具有较高的敏感性，可能是由于细胞技术员本身的工作性质而强化了高敏感的筛查技能。参与者对于PAP-Edu项目所持态度也可能导致病理医师和细胞技术员之间不同的假阴性率。在PAP-Edu项目中，细胞技术员可能比其他病理医生要更加认真的阅片。

（5）该研究发现，造成假阴性判读结果的主要原因是AIS细胞不易识别，而且容易误诊为反应性或修复性改变。在实际日常工作中，细胞技术员和病理医师很可能将不具有典型AIS特征的细胞学病例判读为“非典型增生”，使病人得到有效的随访检查。

结论

（1）AIS病例较低的正确判读率和较高的假阴性率显示出对AIS病例准确判读所存在的困难，同时反映了在细胞学工作者在AIS的判读方面仍存在上升的空间；

（2）与细胞技术员相比，病理医师具有显著增高的假阴性率，提示细胞技术员具有较好的宫颈细胞学筛查技术以及提高敏感性的意识。 当然，这是教育学习阅片结果，也可能与临床实际工作判读结果不完全一致；

（3）与ThinPrep制片方法相比，SurePath制片具有相对较高的假阴性率，需要更深入的研究这两种制片方法的特点和判读表现。

参考文献

1. Zhao C, Crothers BA, Tabatabai ZL, Li Z, Ghofrani M, Souers RJ, Husain M, Fan F, Shen R, Ocal IT, Booth CN, Goodrich K, Russell D, Davey DD, Committee CO. False-Negative Interpretation of Adenocarcinoma In Situ in the College of American Pathologists Gynecologic PAP Education Program. Arch Pathol Lab Med. 2017 Mar 16. doi: 10.5858/arpa.2016-0234-CP. [Epub ahead of print]

2. Zhao C, Crothers BA, Ghofrani M, Li Z, Souers RJ, Hussain M, Fan F, Ocal IT, Davey DD; College of American Pathologists Cytopathology Committee. Misinterpretation Rates of High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion in the College of American Pathologists Gynecologic PAP Education and PAP Proficiency Test Program. Arch Pathol Lab Med. 2016 Aug 23. [Epub ahead of print]