说说大火的免疫治疗——以肺癌免疫治疗为例

精准医学网 2017-03-27 5696 评论

[导读] 免疫疗法可作为除手术、放疗、化疗及基因靶向治疗之外的一种新型肿瘤治疗方法，可有效提高晚期肿瘤的缓解率，延长患者的生存期。

随着免疫学和分子生物学的迅速发展，人们对肿瘤抗原及其呈递过程、肿瘤免疫耐受等问题有了新的认识和了解，肿瘤免疫治疗得到迅速发展。由于其针对性强、副作用小等优势受到人们的重视。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗取得了突破性进展，免疫治疗已经成为肺癌新的治疗方法，越来越受到重视。

1. 经典免疫疗法

经典免疫疗法主要通过增强免疫系统的功能进行肿瘤治疗，可包括主动免疫治疗、被动免疫治疗和支持性免疫治疗三种类型，以主动免疫治疗和被动免疫治疗为主。主动免疫治疗通过利用肿瘤抗原物质或肿瘤细胞诱导启动机体免疫系统而特异性识别肿瘤，增加抗肿瘤细胞形成免疫刺激环境，并避免正常的宿主细胞被特异性效应T细胞攻击，从而达到抑制和清除肿瘤的目的，主要靠注射肿瘤疫苗来实现。被动免疫治疗指给机体输注外源的免疫效应物质，由其在机体内发挥增强免疫治疗的效果，常见的被动免疫形式有重组因子、免疫效应细胞及单克隆抗体等。

目前NSCLC的疫苗治疗包括抗原特异性疫苗和肿瘤细胞疫苗。抗原特异性疫苗需要先鉴定肿瘤宿主细胞的特异性抗原来确保疫苗的效率，因此并不是所有的肺癌患者都可以接受抗原特异性疫苗。肿瘤细胞疫苗可以是自体细胞也可以是同种异体细胞，通过体外培养的抗原特异性细胞去激活患者的免疫应答，但是肿瘤的个体化差异大，自体肿瘤疫苗商业化非常困难，代价也很大。因此，目前的商业化肿瘤疫苗都是同种异体疫苗，但是同种异体疫苗的抗肿瘤免疫效率相对比自体细胞要差。近年来，肺癌的肿瘤疫苗治疗取得了巨大的进展，目前已发展多种肿瘤疫苗，包括抗原特异性的肿瘤疫苗、肿瘤细胞疫苗和DC细胞疫苗。针对NSCLC，有6种疫苗正在进行或已完成了IV期临床试验。到目前为止，L-BLP25 and belafenpumatucel-L的III期临床试验的结果已经发表。

被动免疫治疗中的过继免疫活性细胞治疗是将具有特异性或非特异性抗肿瘤活性的免疫效应细胞输注给肿瘤患者，通过诱发机体免疫反应或直接杀伤肿瘤细胞，促进宿主抗肿瘤免疫功能，达到治疗肿瘤的目的。近年来应用于NSCLC的过继免疫治疗方法众多，大量临床研究表明，过继免疫治疗与手术、放化疗联合应用，可以提高治疗疗效并能改善患者的生存质量，但也有其局限性，如免疫细胞培养的成本问题、培养过程个体化问题等在一定程度上限制了它们的发展。不得不面对的是，虽然在研制针对NSCLC抗原的疫苗的过程中投入了大量的努力，但是到目前为止，这些药物的临床经验仍令人失望，尽管目前有许多III期临床临床试验的结果令人期待。

2. 免疫靶向治疗

在机体有效的抗肿瘤免疫过程中，T淋巴细胞首先被T细胞受体接到的抗原识别信号激活，同时众多刺激信号和抑制信号参与精细调节T细胞反应的强度和质量，这些抑制信号就是免疫检测点，其可维持机体对自身抗原的免疫耐受而避免自身免疫性疾病的发生，并可避免过度的免疫反应对自身造成的损伤。肿瘤细胞可以通过免疫检测点，抑制T细胞的激活而逃避免疫杀伤，因此针对免疫检测点的阻断是增强T细胞激活的有效途径之一，对肿瘤的免疫治疗有着重要的意义，所以，以免疫检测点阻滞剂为代表的肿瘤免疫治疗正越来越受到重视。

Ipilimumab是首个被美国FDA批准靶向免疫检测点治疗的药物，是一种人源化的IgG1的CTLA-4单克隆抗体，其可通过阻断CTLA-4与抗原呈递细胞表面的协同刺激分子B7结合所介导的抑制性信号，从而促进T细胞的激活，起到肿瘤免疫的作用。目前已经被用于治疗黑色素瘤，并且其实第一个统计学证明可以改善肿瘤患者总生存期的制剂，其与化疗联合治疗NSCLC有良好的前景。

PD-1表面受体蛋白由PDCD1基因编码，具有与CTLA-4相似的结构，但二者生物学功能及特异性不同，PD-1会抑制活化的T细胞的免疫应答。Nivolumab是第一个被证实对NSCLC患者治疗有效的PD-1抗体。2015年FDA批准了Nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性肺鳞癌，Nivolumab已经成为肺鳞癌治疗的新选择。Pembrolizumab是一种强效、高选择性抗PD-1人源单克隆抗体，直接阻滞PD-1与其配体的相互作用，消除T细胞活化的抑制，产生抗癌的效果。FDA已授予Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的突破性药物资格，并加速批准Pembrolizumab治疗含铂化疗、EGFR、ALK阳性患者经靶向治疗后疾病进展的晚期NSCLC。

综上所述，免疫疗法可作为除手术、放疗、化疗及基因靶向治疗之外的一种新型肿瘤治疗方法，可有效提高晚期肿瘤的缓解率，延长患者的生存期。NSCLC的免疫疗法可能实现对疾病反应性的提高和疾病稳定期的延长，并且有可能达到对一部分晚期的NSCLC患者的有效治疗。联合化疗、靶向药物治疗以及新型免疫检测点抑制剂在内的治疗方案正在试验中，而这些试验结果显示的疗效和副作用，将更好地定位免疫疗法在NSCLC治疗中的作用。目前的研究还将侧重于寻找能预测治疗疗效的标记物，以进一步明确从免疫治疗中获益的晚期肿瘤人群。相信免疫治疗会取得更好的治疗效果，在肿瘤的个体化治疗、综合治疗中起到举足轻重的作用。