▌编译：山东省诸城市妇幼保健院病理科 王巍伟

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三、肿瘤细胞学改变

1、ECa伴透明细胞样改变

ECa肿瘤细胞质的透明变可继发于以下情况：（1）富含糖原的鳞状成分；（2）细胞核上或细胞核下空泡（分泌性）；（3）透明细胞改变，非特殊类型（NOS，未确定属性）；（4）人工假象。在伴有富含糖原的鳞状分化成分的ECa中，细胞呈多边形或圆形，并且常见普通型鳞状分化区域（图14，a和b）。ECa伴分泌性改变的特征为存在细胞核上和/或细胞核下糖原空泡（图15，a和b）。绝经后患者肿瘤中通常可见弥漫性分泌性改变，即使这些改变在生育年龄妇女以及孕激素治疗患者中同样可以见到。

ECa伴有透明细胞质也可以不归为上述分类，这些肿瘤可以描述为“透明细胞改变，NOS”（图16）。最后，ECa表面或肿瘤切片的边缘可以看到透明细胞，其本质最可能就是退变或人工假象（图17）。

图15 子宫内膜样癌伴分泌性改变，柱状细胞伴有核上空泡。规则的细胞核（a），实性区域（b）。

图16 子宫内膜样癌，肿瘤细胞胞质透明。需要注意这些细胞只是位于组织边缘。这一发现本质上最有可能为人工假象。

图17 子宫内膜样癌伴透明细胞样变，非特殊类型（NOS）。

总体来看，ECa伴分泌性改变最容易与透明细胞癌相混淆。透明细胞癌的诊断并非依据透明细胞的存在与否，而是基于典型的组织结构类型的组合（管囊肿结构、乳头状结构以及实性结构）。此外，透明细胞癌细胞形态可以从立方状到低柱状、多边形、扁平状（图18，a-c），而ECa伴分泌性改变与之不同，其几乎仅由单一的柱状细胞组成。透明细胞癌中的细胞异型性通常更为显著。免疫组化在鉴别诊断中可能会有所帮助。ECa伴透明细胞样变常为低级别病变，ER、PR呈弥漫强阳性，而透明细胞癌通常为阴性或弱阳性。50%的透明细胞癌p16呈弥漫阳性，而ECa伴透明细胞样变仅为局灶阳性。与HNF-1β相比，Napsin A和p504s对于透明细胞癌的诊断具有较高特异性，因为HNF-1β在伴或不伴透明细胞改变的ECa中常呈阳性（图19，a-c）。

图18 透明细胞癌：乳头状结构（a），实性结构（b），管囊肿结构（c）。

图19 透明细胞癌，HNF-1β呈弥漫强阳性（a），Napsin A（b）和p504s（c）呈阳性。

2、ECa伴梭形细胞样改变

一些ECa特征性表现为含有显著梭形细胞成分。梭形细胞常为低级别，经常出现突然的角化、角化珠或细胞间桥（图20，a和b），与普通型低级别腺性成分相融合（图21，a和b）。免疫组化染色显示，ER/PR呈阳性，p16呈局灶阳性，野生型p53呈阳性。这些特征的组合可以与癌肉瘤相鉴别，其是最常见的诊断陷阱。

图20 子宫内膜样癌伴鳞状分化区域的梭形细胞改变（a）。梭形细胞区域附近可见明确的角化（b）。

图21 子宫内膜样癌伴梭形细胞样改变（a）。注意梭形细胞成分与腺性成分的相互融合（b）。

3、ECa伴黏液样分化

ECa伴广泛黏液性分化或单纯性黏液癌（WHO定义为肿瘤中＞50%的细胞含有黏液）容易误诊为宫颈原发性肿瘤，特别是在样本较少的情况下，因为它们的组织学特征具有一定的重叠（图22）。基于形态学基础，支持子宫内膜原发的一些特征包括：（1）存在普通型子宫内膜样成分；（2）更加显著的黏液（如果为幽门型或胃型黏液性上皮则需要予以除外，因为它们也常含有显著黏液）；（3）存在非典型增生/子宫内膜上皮内瘤变；（4）顶部核分裂象和细胞凋亡碎屑较少；（5）缺乏宫颈原位腺癌或相关的鳞状上皮肿瘤。这种情况下，免疫组织化学可能会有所帮助，因为子宫内膜黏液性癌vimentin、ER及PR通常呈阳性，而CEA呈阴性；宫颈腺癌免疫组化表达谱与之相反（图23，a-d）。然而，下述一些陷阱需要时刻保持警惕：（1）宫颈腺癌偶尔可以表达ER和PR；（2）ECa伴黏液性分化可为vimentin表达缺失或仅为局灶阳性；（3）ECa伴黏液性分化/黏液性癌CEA可以呈阳性。子宫内膜样癌中p16可以呈阴性、局灶阳性或散在阳性，而普通型宫颈管腺癌（HPV相关性）p16呈弥漫强阳性。高危型HPV原位杂交检测阳性结果支持宫颈原发肿瘤。虽然这些肿瘤盆腔淋巴结转移的发生率有所增加，但是其总体生存率与典型ECa无差异。

图22 子宫内膜样癌伴广泛黏液性化生，与宫颈腺癌组织学特征相似。

图23子宫内膜样癌伴广泛黏液性化生，vimentin（a）和ER（b）呈阳性，CEA呈阴性（c），p16呈散在阳性（d）。

四、重要知识点

（1）绒毛腺管状癌肌层浸润性成分的识别尤为重要，因为ECa的这种亚型在临床上比普通型ECa的侵袭性更强，血管/淋巴管浸润以及淋巴结转移的风险增加。

（2）中级别乳头状ECa通常会伴有黏液性化生和MELF型浸润。该肿瘤预后介于绒毛腺管状癌和浆液性癌之间。该肿瘤呈中度细胞学异型性，并且与血管/淋巴管浸润和淋巴结转移风险增加相关；然而，与浆液性癌不同，该肿瘤野生型p53呈阳性、p16呈散在阳性，生物学行为介于浆液性癌和绒毛腺管状癌之间。

（3）ECa伴非绒毛性小乳头是一种低级别ECa，与浆液性癌不同的是该肿瘤缺乏纤维血管轴心、低级别细胞学特征以及与普通型低级别ECa相邻。

（4）ECa伴性索样结构及玻璃样变性是一种低级别肿瘤，不应该将其与癌肉瘤相混淆。该肿瘤中与典型子宫内膜样腺体融合以及低级别细胞学形态与癌肉瘤中两种肿瘤性成分的突然转变以及高级别细胞学形态形成鲜明对比。梭形细胞和条索状区域β-catenin细胞核阳性也有助于鉴别诊断。

（5）混合性低级别ECa和未分化癌（去分化癌）不要误认为是ECa FIGO II级或III级。该肿瘤容易被识别，因为未分化成分与低分化ECa区域同时存在，肿瘤细胞常呈片状生长、非黏附性，细胞形态相对单一，PAX-8、ER、PR呈阴性。这种类型癌的识别非常重要，因为其预后非常差，并且也是Lynch综合征的一个标志。

（6）ECa伴透明细胞样改变缺乏透明细胞癌中典型的组织结构类型、肿瘤细胞种类（扁平细胞、立方细胞以及鞋钉样细胞）以及细胞学异型程度。ER、PR呈阳性及Napsin A、p504S呈阴性支持ECa伴透明细胞样变这一诊断。

（7）ECa伴梭形细胞样变与癌肉瘤不同，前者常显示有向低级别ECa腺体成分转化的区域，为低级别肿瘤，并且通常为鳞状分化谱系中的一种形态。梭形细胞区域keratin、ER/PR呈阳性，p16常呈散在阳性。不要将ECa伴黏液性分化与宫颈腺癌相混淆。ECa伴黏液性分化通常ER/PR、vimentin呈阳性，而CEA呈阴性。当高危型HPV原位杂交检测阴性时，p16呈阴性或散在阳性。

聚焦学术前沿 | 子宫内膜样癌的组织学形态多样性（一）

参考文献：

Anais Malpica. How to approach the many faces of endometrioid carcinoma [J]. Modern Pathology, 2016, 29 Suppl 1:S29-S44.

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