文献来源：Kate Serdy, Isil Yildiz-Aktas, Zaibo Li, Chengquan Zhao. The Value of Papanicolaou Tests in the Diagnosis of Endometrial Carcinoma: A Large Study Cohort From an Academic Medical Center. Am J Clin Pathol, 2016, 145 (3): 350-354.

译者：王巍伟，山东省诸城市妇幼保健院病理科。

子宫内膜癌是女性生殖道最常见的恶性肿瘤，占女性所有恶性肿瘤6%。据美国国家癌症研究所预测，2014年美国子宫内膜癌新发病例将超过52000例，导致了8500多例患者死亡。与宫颈癌类似，子宫内膜癌的早期检测对患者的临床处理至关重要。但是，当前尚无有效的子宫内膜癌筛查方法。

一部分小样本量回顾性研究显示，31.9-89.6%的子宫内膜癌病例有异常的宫颈细胞学检测史。Gu等对76例子宫内膜癌患者进行了研究，这些患者在接受子宫切除术前2-3个月内进行了宫颈细胞学检测，发现55%患者宫颈细胞学检测结果异常。Sams等对42例子宫内膜癌的一项研究显示，在组织学诊断前不是十分明确的时间段内所进行的宫颈细胞学检测具有较低的敏感性（31.9%）。Zhou等对55例子宫内膜癌患者在组织学诊断前12个月内进行的宫颈细胞学检测回顾性研究显示，88.3%患者宫颈细胞学检测结果异常。同一研究小组也报道了一组较大样本量病例（n=74），在组织学诊断前12个月内所进行的宫颈细胞学检测敏感性为89.6%。

宫颈液基细胞学检测能够很好的固定样本、降低血液及黏液对样本的污染，同时细胞在载玻片上呈单层、均匀分布，并且也能够降低样本的丢失。与传统宫颈细胞学涂片相比，这种方法在评估子宫内膜病变方面具有一定优越性，即使是无症状患者。宫颈癌筛查常规使用这种技术，那么我们就产生了很大的研究兴趣，即这种常规筛查方法对大样本量子宫内膜癌检测是否有所帮助？当前这项回顾性研究就是基于匹兹堡大学医学中心（UPMC） Magee妇女医院（MWH）的病例，收集子宫内膜癌患者先前宫颈液基细胞学检测结果，评估宫颈液基细胞学检测在子宫内膜癌诊断方面的价值。

一、材料与方法

1、研究对象及数据收集

经美国UPMC学术考查委员会（Institutional Review Board）批准，我们设计并启动了一项回顾性研究。通过CoPath实验室信息系统检索了2006年1月至2013年12月期间组织学诊断为子宫内膜癌的病例。如果在组织学诊断为子宫内膜癌前36个月之内可以获取宫颈细胞学检测结果，那么这些病例就纳入该项研究。所记录的数据包括患者年龄、组织学亚型、FIGO分级和分期、肿瘤大小（cm）、浸润深度（<50%或>50%）以及是否存在淋巴管血管侵犯或宫颈累及。同时还记录细胞学报告结果（包括诊断以及距组织学诊断的时间）。

2、细胞学筛查检测

该项研究中所有细胞学检测结果均由UPMC Magee妇女医院（MWH）细胞实验室采用TBS 2001标准和术语进行判读和报告。ThinPrep 细胞学检测均根据厂家提供的细胞保存液样本详细说明书并且采用全自动处理器进行操作。玻片的制备和分析如前所述。宫颈细胞学判读和报告采用当前的TBS 2001标准和术语。

3、组织病理学诊断

该项研究中，所有“子宫内膜癌”诊断均建立于手术标本组织学检查基础之上，包括子宫内膜刮除术、子宫内膜活组织检查、以及经腹子宫全切样本。诊断由Magee妇女医院专门负责妇产科和乳腺病理样本的亚专科病理医师签发。

4、统计学分析

统计学分析采用Pearson卡方检验（小样本采用Fisher精确检验），由SAS 9.1软件完成。p值＜0.05有统计学意义。

二、结果

8年研究期间，组织学诊断为子宫内膜癌的患者1817例。其中，554例（30.5%）符合选择标准，即在组织学诊断前36个月内有宫颈细胞学检测结果。患者平均年龄61.9岁（年龄范围：30-91岁）。所选554例患者包括437例子宫内膜样癌（78.9%）、42例混合性癌（7.6%）、42例浆液性癌（7.6%）、14例透明细胞癌（2.5%）、10例MMMT（1.8%）以及9例归类为“其他”（1.6%）。有5例或更少的组织学亚型病例归为“其他”类，包括黏液癌、未分化癌以及腺鳞癌等亚型。表1显示了各种组织学亚型的异常宫颈细胞学的例数及比率。在研究期间内（36个月）、先前具有复杂宫颈细胞学检测结果的病例中，细胞学检测结果最严重的有228例，其中包括查见正常子宫内膜细胞的≥40岁女性病例。大多数病例为子宫内膜样癌亚型，这些病例中39.4%患者在先前的宫颈细胞学检测中发现异常细胞学。组织学亚型为浆液性癌、透明细胞癌以及MMMT病例的异常宫颈细胞学的比率较高，分别为47.6%、50.0%和60.0%。

表1 子宫内膜癌类型及异常宫颈细胞学检测结果的例数及比率（0-36个月）

符合纳入标准的554例患者中，405例（73.0%）在组织学诊断前5个月内进行了宫颈细胞学检测，细胞学结果如表2所示。这组病例中，共有207例（51.1%）显示有宫颈细胞学检测异常，其中154例（38.0%）诊断为非典型腺细胞（AGC）或更高级别病变。25例（6.2%）≥40岁患者查见良性子宫内膜细胞，患者平均年龄59.9岁（年龄范围：42-77岁）。28例（6.9%）患者仅显示为鳞状上皮异常。

共243例患者在组织学诊断前6-36个月内进行了宫颈细胞学检测，其中149例患者在第6个月和第36个月之间这段时间内仅进行了宫颈细胞学检测。243例患者中，31例（12.7%）发现宫颈细胞学异常。这些结果如表2所示。7例（2.9%）患者诊断为AGC，5例（16.1%）≥40岁患者查见良性子宫内膜细胞。

表2 554例子宫内膜癌病例中≤5个月及6-36个月两个时间段发现细胞学异常比较

该研究分析了组织学诊断前5个月内宫颈细胞学所检出腺上皮异常的所有病例与组织学亚型之间的关系（包括154例诊断为AGC或更高级别病变）。同时对385例接受子宫+双附件切除术治疗患者的腺上皮异常与肿瘤大小、浸润深度、宫颈累及、淋巴管血管侵犯以及FIGO分期之间的关系进行了分析。其余20例为子宫内膜刮除标本。为了更好的进行相关性研究，我们将子宫内膜癌分为1型和2型两组。2型子宫内膜癌包括浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤。327例1型子宫内膜癌中有111例（33.9%）在宫颈细胞学检测中发现腺上皮异常，而2型子宫内膜癌为55.1%（43/78）（p＜0.05）（详见表3）。

对于肿瘤大小的分析，按照肿瘤最大径将这些病例分为＜3cm和≥3cm两组。183例肿瘤＜3cm患者中，58例（31.7%）宫颈细胞学检测发现腺上皮异常；202例肿瘤≥3cm患者中，89例（44.1%）宫颈细胞学检测发现腺上皮异常（p＜0.05）（详见表3）。272例浸润深度＜50%，其中91例（33.5%）宫颈细胞学检测发现腺上皮异常；113例浸润深度≥50%，其中56例（49.6%）宫颈细胞学检测发现腺上皮异常（p＜0.05）（详见表3）。

子宫切除标本中49例累及宫颈，其中28例（57.1%）宫颈细胞学检测发现腺上皮异常；336例未累及宫颈，其中119例（35.4%）宫颈细胞学检测发现腺上皮异常（p＜0.05）（详见表3）。子宫切除标本中119例有淋巴管血管浸润，其中59例（49.6%）宫颈细胞学检测发现腺上皮异常；266例无淋巴管血管浸润，其中88例（33.1%）宫颈细胞学检测发现腺上皮异常（p＜0.05）（详见表3）。将这些病例分为低级别FIGO分期（I期和II期）和高级别FIGO分期（III期和IV期）。323例为低级别FIGO分期，其中116例（35.9%）宫颈细胞学检测发现腺上皮异常；62例为高级别FIGO分期，其中31例（50.0%）宫颈细胞学检测发现腺上皮异常（p＜0.05）（详见表3）。

25例≥40岁子宫内膜癌患者在组织学诊断前5个月内宫颈细胞学检测结果显示为良性子宫内膜细胞。这组病例中大多数为≥60岁女性（n=13）、子宫内膜样癌（n=22）、大小＜3cm（n=13）。此外，大多数病例的浸润深度＜50%（n=21），并且大多数为FIGO I期（n=18），无宫颈累及或淋巴管血管浸润（n=21）。

表3 肿瘤类型与≤5个月宫颈细胞学检测发现细胞学异常之间的关系

三、讨论

采用宫颈细胞学检测进行的宫颈癌筛查显著降低了宫颈癌的发病率。虽然子宫内膜癌是女性最常见的恶性肿瘤，但是当前尚无有效的筛查方法。一些回顾性研究显示，宫颈液基细胞学检测对子宫内膜癌检测（组织学诊断前2-12个月之内）具有不同的敏感性（31.9-89.6%）。宫颈细胞学检测在大样本量子宫内膜癌检测中的价值尚不确定。目前认为宫颈液基细胞学检测是评估腺性病变比较理想的方法，因为在干净的背景中仅存在薄层细胞。Zhou等的一项回顾性研究显示，ThinPrep宫颈细胞学检测在检测子宫内膜癌（n=60）方面具有较高的敏感性（72.7%）和特异性（100%）。

据我们所知，这项研究是目前最大一项关于宫颈液基细胞学检测结果与子宫内膜癌的相关性研究。我们目前的研究回顾了554例子宫内膜癌的组织学特征，这些病例都有相应的组织学诊断前36个月之内的宫颈细胞学检测结果，评估它们的组织学特征与细胞学诊断之间的关系。405例（73%）在组织病理学诊断前5个月内进行了宫颈细胞学检测。共154例（38.0%）细胞学诊断为AGC或更高级别病变。我们发现，宫颈细胞学检测所发现的腺上皮异常与更加具有侵袭性的肿瘤类型具有显著相关性。与先前的研究结果一致，累及宫颈、肿瘤≥3cm、以及浸润深度≥50%的病例很容易在宫颈细胞学检测中出现腺上皮异常。另有一个有趣而可能并不令人吃惊的发现，那些伴有淋巴管血管侵犯的病例在宫颈细胞学检测中更容易出现腺上皮异常，以往研究尚未显示这种变化。就目前所得数据而言，其与所报道的宫颈细胞学检测发现的腺上皮异常和高级别FIGO分期之间的关系相符。

405例患者在组织学诊断前5个月内进行了宫颈细胞学检测，其中AGC占38%。我们以往研究显示，宫颈细胞学检测中AGC的识别能够预测具有重要意义的潜在肿瘤性病变，包括癌前病变以及子宫内膜、宫颈、输卵管和卵巢的癌性病变。另外，其对于≥50岁且无宫颈病变女性的AGC的识别尤为重要。但是其他一些小组研究显示，基于AGC的亚分类，通过宫颈细胞学检测识别AGC的预测价值变化范围很大，包括AGC-NOS、ASC-FN。

组织学诊断前5个月内显示细胞学异常的207例中有25例（12%）为子宫内膜细胞，这些病例为≥40岁女性，占病例总数6.2%。这些患者中大多数为＞50岁女性，绝大多数为≥60岁，与先前的发现一致。组织学随访发现，这些病例肿瘤体积较小并且侵袭行为较弱。虽然数量较少，但是对这一部分研究显示≥40岁女性报告子宫内膜细胞对于50岁以上女性更为重要，并且能够帮助启动对这组较小、侵袭行为较弱的肿瘤进行随访观察。

44%患者在宫颈细胞学检测中发现了腺上皮异常或子宫内膜细胞（≥40岁），其可促进组织学检查，包括子宫内膜癌诊断性子宫内膜取样。我们的研究结果显示，宫颈细胞学检测在子宫内膜癌检测方面可以发挥一定作用，特别是那些累及宫颈、淋巴管血管侵犯、或/和具有更高级别的病例。但是，50%患者在组织学诊断前5个月内的宫颈细胞学检测结果呈阴性，与一些小样本量研究结果不同，我们的研究提示宫颈细胞学检测方法并不是子宫内膜癌检测的一种非常敏感的方法。

致谢：赵澄泉（Chengquan Zhao）教授提供资料。