尿液细胞病理学诊断的乌鲁木齐系统（二）

华夏病理 2023-03-13 2927 评论

[导读] 作者：马博文，杨凡

往期回顾：

细胞学诊断要素

尿细胞学检查的目的在于发现泌尿道上皮肿瘤，其报告以有无癌细胞为基础。未见癌细胞并不等于没有癌的可能，阴性也并不等于正常，这一点在相关医务人员中应该是一个共识。以下报告语言应由诊断医生选择在报告上进一步描述。

一、阴性：未见癌细胞Urine Cytology-Negative(UC-N)

【定义】未见癌细胞这一诊断不加任何说明是对那些一目了然，缺乏挑战性的标本而言。其特点是以单个的中间细胞(intermediate or parabasal cell)为主，还有部分伞细胞，中间细胞的细胞质丰富、稍厚和边缘清晰。细胞核居中或稍偏，大小均一。细胞核形态可有不同，从卵圆形、三角形到多角形，但核质比不高；核膜平滑，核染色质均匀；核仁小，不突显。背景细胞少或无，在特定的条件下，未见癌细胞如不加以说明可能会有误导之嫌。

（一）无细胞成分存在,建议重新送检Urine Cytology-Unsatisfactory (UC-U): 这是无诊断性细胞的标本。此类标本如频繁出现要考虑是系统内或系统外因素。

（二）未见癌细胞，有急性炎症存在；急性炎症引起上皮细胞变性坏死，这类标本中保存完好的上皮细胞很少。众所周知在坏死细胞中有没有癌细胞是无法判断的，在这样的标本中残存上皮细胞中哪怕是只有轻度的异型性，也应放入下一组诊断中考虑，发这样报告的含意是报告者无法进一步判断这个炎症是感染性的还是肿瘤性的，希望引起临床的注意。如临床认为不是感染性的，可以在急性炎症控制后复查。这一点也要与临床取得共识。（图4-1）

【基础细胞】基底细胞或其分化的形态

【形态描述】在阴性病例中基底细胞并不常见，其分化中的形态旁基底细胞、中间型细胞或伞细胞是常见的上皮性细胞。新鲜标本在及时处理和液基制片中细胞的退变较轻微，细胞外形完整，略有边缘部圆滑（图4-2），其核淡染，可有双核或多核。形态类似鳞状上皮细胞的表层细胞，但边角圆滑，这是一种轻微退变的变化。核的变化包括核增大、核着色不佳（细胞肿胀变性）、核固缩、核周晕等，胞质着色深和胞质内微小空泡，与鳞状化生的细胞很相似。偶见胞质红染的提前成熟的基底细胞，旁基底细胞或中间型细胞可见有因糖原消耗而发生的“类挖空细胞”，其胞质外周深染而近核膜外周则淡染，这些均为炎症时的上皮细胞变化。背景中炎细胞是常见的非上皮性细胞，大多数为变性坏死的中性粒细胞，属炎症反应性。

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图4-2急性炎症中的伞细胞

在退化变性的伞细胞背景中，见大量退变中性粒细胞，这些通常称之为“炎细胞”，在一些正常情况下并不多见，如果炎细胞量多，则表现为炎症的发生过程，伞细胞与鳞状细胞相似但胞质边缘部较圆滑。Pap×400

（三）未见癌细胞，反应性尿路上皮细胞存在：

反应性一词代表对某种病因所引起的改变，与（二）相类似，但又具有不同于炎症的一些线索，提供这些线索，有助于临床诊断的思维的延伸

【形态描述】要点是细胞具有不同程度的增生改变，在正常和异型细胞间由于有很多过渡型细胞（图4-3B）而缺乏明确的界限，进一步仔细观察后能够确认不是癌细胞。反应性尿路上皮细胞产生的原因有炎症、结石、放/化疗后、细菌性/病毒性膀胱炎、药物作用和插管等。最显著的变化在伞细胞（图4-3A），细胞核增大、多核、核/质比仅略微增加，核染色质变深分布仍然均匀，核仁明显，核膜变得不规则并增厚，细胞质深染，可出现空泡。有时可见有结晶体出现在涂片中，包括结石结晶（图4-3C）和药物结晶（图4-3D）等。

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图4-3伞细胞与结晶体

A 伞细胞,形态类似鳞状中、表层细胞，但体积稍小；B 中间型细胞（旁基底层细胞），形态类似鳞状外底层细胞，胞质嗜碱性，外周深染而近核周围淡染胞质。C 方形结晶体，结石的雏形结晶体；D 药物结晶。

Pap×400、400、400、400

（四）未见癌细胞,反应性/增生性尿路上皮细胞存在：自然排出尿细胞数较少，以单个细胞为主，如出现细胞数增多但缺乏损伤、结石以及炎症病史时要引起注意。

【形态描述】自然排出尿中出现乳头样上皮细胞团如没有相关良性病史作解释应怀疑为癌。导尿管及膀胱镜术中采集的标本会见到较多的表层“伞”细胞(umbrella cell)（图4-2、3A）、上皮细胞团和由基底细胞或中间细胞组成的假乳头样细胞团（图4-4），后者与癌的鉴别是公认比较困难的。虽然尿路上皮细胞平时不太自然脱落，但是非常容易被外力碰撞下来，插管、冲洗, 手术、膀胱按摩甚至剧烈运动都可增加尿路上皮细胞脱落，其中最麻烦的就是假乳头样细胞团。有时由于结石、损伤、溃疡或炎症这些假乳头还会出现异型性，如多核、核大、核深染等使其与癌的鉴别更为困难.

【鉴别诊断】有助于鉴别的特征有癌乳头中细胞零乱拥挤、周边不规则、核染色质边集，真乳头的断端有纤维血管内皮细胞伸出和出血（图4-11）；假乳头周边平滑还有一深染的胞质带（collar）围绕（图4-4）。

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图4-4由旁基底细胞或中间型伞细胞团构成的假乳头状细胞团

较松散的上皮细胞团成片出现在尿液中，其胞质量较丰富与乳头状团相比较核间距大细胞稀疏，团边缘部细胞呈整齐的排列，这种细胞本身就强嗜碱性加之核因固缩出现深染与核膜不规整，容易误为恶性细胞。Pap×400

（五）未见癌细胞，结晶体或其它对临床有用的发现存在（图4-5、6、7、8），微小的结晶体能够在涂片中出现，这也许是一个提示进行B超检查的必要性。在尿液标本或膀胱结石患者的膀胱冲洗液标本中可以见到强嗜碱性厚边样四边形结晶体，其体积大小稍有不一致，具有层状结构（图4-6）和中心部透亮（“亮芯”），涂片时具有沙粒感，其外观与大的结石肉眼观相似。炎症所致的反应性改变，如变性的中性粒细胞增多（图4-2）、炎性肉芽肿（图4-9）。

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图4-5膀胱结石结晶体

尿液标本或膀胱结石患者的膀胱冲洗液标本中可见到强嗜碱性厚边样四边形结晶体，体积大小稍有不一致，中心部透亮，涂片时沙粒感，外观与大的结石肉眼观相似。背景有混浊的尿液蓝染物质（A）；荧光显微镜下的尿液中的结晶体（B,引自Syed Z：Atlas of Urinary Cytopathology：19）。Pap×200

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图4-6膀胱结石结晶体

从结晶体的外形观察大多数为四边形，边角较为圆滑；其内透光度不同，而出现层状结构和亮芯，这种结构与一般的药物结晶体不同。Pap×400、400

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图4-7胆固醇结晶

偶然可以见到四边形或六边形的胆固醇结晶体，表现为透明样与背景中残留的着色尿液形成对比，无层状和亮芯样结构。Pap×400

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图4-8药物结晶

采用输液的瓶子盛尿液标本，其未经清洗，析出很多药物结晶体，形状类似透明雪花样，出现在经离心后的涂片标本中，背景可见炎细胞。Pap×400

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图4-9炎性肉芽肿的尿液涂片所见

炎症所引起的细胞反应包括渗出的血液细胞和多核巨细胞，多核巨细胞包括异物性多核巨细胞、郎汉斯巨细胞等，区分二者的根本方法是进行抗酸染色或PCR基因扩增检测结核杆菌的DNA。Pap×400

二、不典型细胞

由于细胞学诊断技术本身的局限性和诊断者经验的差异，尚不能明确诊断或不能在诊断者之间达成共识的情形是客观存在的。另一方面在癌变的过程中也会有一个中间状态，不承认这个中间状态“非良即恶或非黑即白”是造成很多误诊的原因之一，要向临床医生讲明这一点。只有彼此之间的充分谅解才能促进信息的正常流通。通常在这种情况下需要复查或进一步检查. 根据具体情况诊断者可在以下报告语言中选择。

（一）不典型尿路上皮细胞存在, 倾向于反应性变化，建议复查：不能排除恶性，复查可能会有帮助。有人观察三次送检阳性率的分布发现80%的癌细胞出现在第一次，15%出现在第二次，剩下的出现在第三次。

（二）不典型但严重退变的尿路上皮细胞存在。建议复查：细胞有异型性同时有明显细胞退变不能确定是由肿瘤引起或是炎症等良性因素造成，因此需要复查。

（三）不典型尿路上皮细胞存在，不排除低度恶性癌细胞，建议进一步检查：常见于自然排出尿中有原因不明的细胞数增多和出现乳头样细胞团。低度恶性尿路上皮癌细胞可以几乎没有异型性，尿中乳头样细胞团也是可有可无，所以在细胞数增加又无相关病史的情况下低度恶性癌细胞不能排除，进一步检查在这里意味着复查或膀胱镜。（图4-10）

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图4-10不典型尿路上皮细胞存在，不排除低级别肿瘤细胞

与图4-4上皮团不同的是这种核增大、核密集和核间距变小的乳头状细胞碎片，细胞之间的界限不清楚显示细胞的活跃性。这种细胞碎片应当引起注意，极有可能为缺乏异型性的低级别恶性尿路细胞，提示性诊断是必要的。Pap×400

三、阳性：癌细胞或可疑细胞存在。膀胱的肿瘤中80-90%是尿路上皮癌(urothelial carcinoma)又称TCC(移行细胞癌，transitional cell carcinoma)。鳞癌约5%，腺癌2%；混合上皮性尿路上皮癌(同时有两种以上癌成分，如尿路上皮癌加鳞癌或腺癌)5%，小细胞癌1%，肉瘤<1%。尿细胞学检查主要是针对尿路上皮癌（TCC），尿路上皮癌又分乳头状TCC（占90%）和非乳头状TCC（<10%）。乳头状TCC分化好，恶性度低，易复发但很少浸润，其细胞形态与正常细胞相仿，乳头状TCC的尿细胞学诊断非常困难有时几乎是不可能，除非见到乳头。在膀胱镜下乳头状TCC很容易被发现，膀胱镜检后留尿常可发现乳头状细胞碎片，有助于诊断。非乳头状TCC分化低, 恶性度高，出现浸润早。由于它不突出于粘膜表面膀胱镜检很难发现，幸好尿细胞学对高度恶性的非乳头状TCC检出率高。所以尿细胞学与膀胱镜互为补充。对于尿细胞学来说，它的长处是发现高度恶性癌细胞，一般而言单个孤立或小簇状分布的高核质比细胞更有阳性发现意义。根据具体情况，诊断者可在以下诊断规则中选择。（图4-11）

在细胞学中不能完全区分WHO保留的不伴细胞不典型增生的孤立性乳头状瘤与移行细胞乳头状癌（乳头状肿瘤缺乏或只存在轻度不典型性）。移行细胞乳头状瘤（Murphy分级）与移行细胞癌Ⅰ级（WHO分类）的比较：占乳头状移行细胞癌的话4%；良性过程；患者不会发展成侵袭性移行细胞癌或绝不会死于膀胱癌；均为外生性乳头状生长，由少于7层排列整齐的移行细胞覆盖，包括伞细胞；肿瘤细胞与正常的移行上皮细胞相似；缺乏遗传或染色体异常；保持正常抗原成分；正常的增生方式；尿标本的细胞学确认很困难；极难与器械、结石或膀胱炎所造成的组织碎片区分。基于以上认识在诊断低级别乳头状尿路上皮癌时要特别谨慎。

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图4-11膀胱乳头状癌

带纤维血管核心的真乳头结构：密集的核染色质边集的肿瘤细胞组成两级以上分支的乳头，断端可见梭形细胞（血管内或外皮细胞）与红细胞，这种乳头状为真乳头，可以确认低级别恶性尿路上皮癌。Pap×100

【基础细胞】密集的基底细胞样的乳头状细胞碎片

【形态描述】细胞体积小而一致，致密分布于分支样乳头，其核内染色质边集形成空泡状核，与甲状腺乳头状癌的穿刺标本所见相类似。两级以上的分支更有诊断价值，其断端处见有梭形的血管内、外皮细胞和红细胞。

（一）可疑癌细胞存在，建议膀胱镜活检：这一诊断是在诊断者已基本断定是癌，但还不能判断是低度还是高度恶性或由于其它种种原因不能作出阳性诊断，这种情形在实践中并不少见.。由于尿细胞学检查本身是一初步筛选(screening test)性诊断工具并不要求一定要确诊，这样做对病人并没有不良后果，如果膀胱镜检为阴性，低度恶性尿路上皮癌的可能性大大降低但仍须密切随访，因为不能忽视细胞学的阳性发现。有一部分低度恶性尿路上皮癌可能不呈乳头样生长，镜检阴性一般不能排除高度恶性尿路上皮癌。（图4-12）

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图4-12可疑癌细胞

小簇状、高核质比、核沟（图A，箭头）、核染色质边集、核染色质凝固与墨碳状核，这样的细胞簇数量较少（图A），不足以诊断癌细胞阳性，可考虑疑癌细胞。最后结果为低级别尿路上皮癌（图B）。尿液标本，Pap×400；组织切片，HE×400

【基础细胞】基底细胞

【形态描述】高核质比的体积小的基底细胞，核深染并增大，染色质边集形成空泡状核，核内见有纵行的核沟。胞质嗜碱性蓝染。细胞呈小簇状，核染色质浓聚如墨碳状的细胞可见，红细胞常见显示为血尿明显。但在肿瘤细胞数量上缺乏足够诊断癌细胞阳性的细胞量。

（二）低度恶性尿路上皮癌细胞存在，建议膀胱镜活检证实：低度恶性TCC包括WHO分类中的乳头状瘤, TCC I 和TCC II 的一部分。如前所述在细胞形态上这类癌与正常细胞很难区分，好在膀胱镜对乳头状TCC诊断不难。见到带纤维血管核心的真乳头结构可以确认低度恶性尿路上皮乳头状癌，细胞边缘不清,细胞质无空泡,核增大，核膜轻度不规则出现小缺口(notches)或皱折(creases)，核染色质仍然均匀分布，核仁不突显，其中细胞质无空泡(vacuolated)和核仁不明显是与反应性TCC鉴别的重要特征。细胞呈簇状或散在分布胞质稀少和呈高核质比，但与高级别尿路上皮癌细胞相比，细胞大小相差不多较一致，可见嗜碱性胞质。（图4-13）

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图4-13低度恶性尿路上皮癌细胞存在

在炎症细胞的背景中观察到散在或小簇状分布的肿瘤细胞，直接诊断尿路上皮癌凸显证据不足，不能肯定诊断，手术切片显示低级别尿路上皮癌。Pap×400；HE×200

（三）尿路上皮癌细胞存在，倾向于高度恶性，建议膀胱镜活检证实：低度恶性与高度恶性尿路上皮癌在细胞形态上有明显的不同。可由低级别尿路上皮癌发展而来，细胞分化差，开始出现大小不一致的现象（图4-13）；在涂片中细胞量明显增多，部分细胞呈退变状态（图4-16），可见裸核细胞（图4-14，图4-15）。与上述变化同时，细胞核内出现染色质的变化：出现星状、粗颗粒状染色质的疏松分布使得核透光性好和不均匀染色质质点分布（图4-15，图4-16），有些质点呈棒状（图4-17）。另外还有染色质的边集使核膜变厚和清晰，核膜轻度不整到高度不规则。高核质比的细胞表现显示来自幼稚型细胞。坏死与退变的肿瘤细胞（图4-18），应当与久置标本的退变细胞相鉴别。

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