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冬眠只是假象-伴冬眠瘤样组织学改变的脂肪肉瘤

强子 华夏病理 85 评论
[导读] 编译整理:强子

冬眠瘤是一种少见的良性肿瘤,由表达UCP1的棕色脂肪细胞构成。大部分冬眠瘤根据组织学表现即可做出诊断,但有时候也会有诊断困难,如有研究表明,冬眠瘤中可有显著的微泡状脂肪母细胞样细胞,可能会被误判为高分化脂肪肉瘤/非典型脂肪瘤样肿瘤。不过,类似冬眠瘤的脂肪肉瘤研究尚不多见。

日本国立癌症研究中心中央医院病理专家Kojima等人在《Am J Surg Pathol》发表文章,综合分析了16例伴冬眠瘤样组织学表现的脂肪肉瘤,并提出高分化脂肪肉瘤及黏液样脂肪肉瘤罕见情况下可局灶出现冬眠瘤样组织学表现,这些成分属于肿瘤性,且高分化脂肪肉瘤中的这类区域是真正的棕色脂肪分化,因为它们表达UCP1。

研究内容及结果

选择作者所在单位2013年至2021年9月间诊断的脂肪肉瘤中至少局灶类似冬眠瘤的病例、以及1例2013年之前偶见的伴类似表现黏液样脂肪肉瘤进行研究。排除仅有正常棕色脂肪组织的肿瘤。伴明确细胞核非典型的多空泡状脂肪母细胞构成的肿瘤排除在外,因为这种情况偶见于高分化脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤、黏液样多形性脂肪肉瘤,但形态学上不太可能与冬眠瘤混淆。对相关病例进行免疫组化检测及FISH检测,并同时纳入10例冬眠瘤供比较。

这16个伴棕色瘤样组织学特征的脂肪肉瘤病例,具体为4例高分化脂肪肉瘤,6例伴高分化脂肪肉瘤成分的去分化脂肪肉瘤,6例黏液样脂肪肉瘤。2例去分化脂肪肉瘤、1例黏液样脂肪肉瘤病例做了新辅助化疗,1例黏液样脂肪肉瘤为放疗后。不过,这2例黏液样脂肪肉瘤新辅助治疗前的穿刺活检标本中均有冬眠瘤样组织学表现。所有患者均非终末期,且当时及确诊后也并无嗜铬细胞瘤,都未服用过β受体兴奋剂。其余临床病理特征请参阅原文。

就高分化脂肪肉瘤(伴或不伴去分化)来说(n=10),送检标本中棕色瘤样组织学表现占所有切片的比例5.9%至89%不等。6例伴高分化脂肪肉瘤的去分化脂肪肉瘤中,冬眠瘤样组织学表现仅见于高分化脂肪肉瘤区域。8例有片状的细腻多空泡状细胞,细胞核无非典型或轻度,类似淡染细胞亚型的冬眠瘤。1例既有嗜酸性颗粒状细胞、又有细腻多空泡状淡染细胞,细胞核轻度非典型,类似混合型冬眠瘤。1例类似梭形细胞型冬眠瘤,即数量较少的形态温和梭形细胞构成束状表现,背景为纤维黏液样,且有簇状的细腻空泡状细胞,后者细胞核非典型轻度或缺失。这10个病例中均有经典型高分化脂肪肉瘤组织学表现。免疫组化方面,有8例的冬眠瘤样成分表达MDM2和CDK4;做了FISH检测的5例在冬眠瘤样细胞中可见MDM2高水平扩增。做了UCP1检测的9个病例中,5例阳性,且4例为弥漫阳性。

冬眠只是假象-伴冬眠瘤样组织学改变的脂肪肉瘤

1. 伴冬眠瘤样组织学表现的高分化脂肪肉瘤形态学。(上、左中)大部分病例中的冬眠瘤样区域都类似淡染细胞亚型;(右中)一例类似混合细胞亚型,(左下)一例类似梭形细胞亚型。(右下)所有病例中,其他部位均可见经典型高分化脂肪肉瘤组织学表现,即大小不一的白色脂肪及非典型间质细胞。

冬眠只是假象-伴冬眠瘤样组织学改变的脂肪肉瘤

图2. 伴冬眠瘤样组织学表现的高分化脂肪肉瘤免疫组化及分子检测结果。冬眠瘤样区域MDM2及CDK4过表达(左上、右上);且进行了FISH检测的5个病例中,棕色脂肪样细胞有MDM2的扩增(左下)。半数肿瘤中,冬眠瘤样成分表达UCP1,说明这些成分是真正的棕色脂肪分化(右下)。

就黏液样脂肪肉瘤来说(n=6),送检标本中棕色瘤样组织学表现占所有切片的比例12.5%至100%不等。3例为片状嗜酸性、颗粒状细胞构成,类似嗜酸细胞亚型冬眠瘤。1例类似淡染细胞亚型冬眠瘤。其余2例活检与新辅助治疗后切除标本的组织学表现不一致:1例活检标本中类似混合细胞亚型,切除标本中类似淡染细胞亚型;1例活检中类似嗜酸细胞亚型,切除标本中类似混合细胞亚型。所有病例中均可见经典的黏液样脂肪肉瘤,但有2例活检标本中并无经典组织学表现:1例为广泛冬眠瘤样组织学表现,由于其位于腹膜后、体积大,因此做了两次多部位穿刺,结构均几乎全部是冬眠瘤样淡染细胞、少量白色脂肪及少许黏液样背景,无经典黏液样脂肪肉瘤组织学表现,病理诊断为冬眠瘤伴局灶黏液样特征;后续切除可见局灶经典型黏液样脂肪肉瘤组织学表现,同时伴显著冬眠瘤样表现、混有成熟脂肪细胞。该例手术切除后未进行辅助治疗,11个月随访未见复发。免疫组化方面,做了检测的病例中,5例经典黏液样脂肪肉瘤及冬眠瘤样成分均表达DDIT3,1例冬眠瘤样区域并不表达。不过,4例用断裂探针进行了FISH检测的病例中,均有DDIT3的重排,也包括前述冬眠瘤样区域不表达DDIT3的病例。3例未见MDM2表达,1例局灶阳性且无CDK4表达。FISH检测了MDM2扩增的病例均为阴性。UCP1免疫组化在2例为模糊着色,其余4例均为阴性。

冬眠只是假象-伴冬眠瘤样组织学改变的脂肪肉瘤

3. 伴冬眠瘤样组织学表现的黏液样脂肪肉瘤形态学所见。(上)有3例的冬眠瘤样区域类似嗜酸性亚型,(中、左下)其余病例的冬眠瘤样区域类似淡染细胞型或混合型,尤其有一例绝大部分都类似冬眠瘤。(右下)所有病例在其他区域均可见经典型黏液样脂肪肉瘤,即形态均一的卵圆形细胞、多形性毛细血管,背景为大量黏液样基质。

冬眠只是假象-伴冬眠瘤样组织学改变的脂肪肉瘤

4. 伴冬眠瘤样组织学表现的黏液样脂肪肉瘤免疫组化及分子特征。(左)冬眠瘤样区域DDIT3过表达;(中)4例有DDIT3的重排;(右)所有病例中的UCP1均为阴性或模糊阳性,并无明确阳性表达。

纳入研究的10例冬眠瘤与脂肪肉瘤相比较,所有病例中的棕色脂肪细胞均表达UCP1,而白色脂肪细胞不表达该标记。嗜酸性颗粒状细胞的着色强度要高于多空泡、淡染细胞。3例有MDM2的局灶、弱阳性,2例极局灶(<1%)阳性。所有病例均不表达CDK4,1例极局灶(<1%)着色。1例梭形细胞亚型的冬眠瘤MDM2阳性,但FISH检测MDM2扩增阴性。所有病例均不表达DDIT3。

冬眠只是假象-伴冬眠瘤样组织学改变的脂肪肉瘤

5. 冬眠瘤的组织学表现及UCP1免疫组化。冬眠瘤组织学呈谱系性表现,如嗜酸细胞亚型(左上)、混合细胞亚型(右上)、淡染细胞亚型(左中)、黏液样或梭形细胞亚型(右中)。

冬眠只是假象-伴冬眠瘤样组织学改变的脂肪肉瘤

6. 所有肿瘤均程度不等的表达UCP1,且嗜酸性颗粒状细胞的阳性强度要强于多空泡淡染细胞(左为嗜酸性颗粒状细胞亚型,中为混合细胞亚型,右为淡染细胞亚型)。

小结

高分化脂肪肉瘤及黏液样脂肪肉瘤中,罕见情况下局灶可见冬眠瘤样组织学表现。这些成分为肿瘤性的,且高分化脂肪肉瘤中有些这类区域可能是真正的棕色脂肪分化,因为免疫组化表达UCP1。这一特点需仔细识别及判读,以避免误判为冬眠瘤,尤其是活检标本中。这种情况应注意仔细寻找脂肪肉瘤的经典区域,且加做MDM2/CDK4检测或DDI3检测,有助于明确诊断。

棕色脂肪属于代谢系统中的一种独特成分,其特殊之处在于可以非战栗性产热。该类脂肪在新生儿及幼儿较多,成人后仍有少数有代谢活性的棕色脂肪,主要见于锁骨上、颈部、腋窝、纵隔、肾脏周围、脊柱旁。组织学上,棕色脂肪为多空泡脂肪组织,并有大量线粒体。出于功能的需要,线粒体的内侧膜上有UCP1,该指标对于棕色脂肪高度特异,在白色脂肪中并不存在。

冬眠瘤是棕色脂肪细胞构成的少见良性肿瘤。临床常见于中年成人,多位于大腿、躯干、上肢及头颈部的皮下组织,不过也有20%以下发生于腹腔内及腹膜后,且可以长到较大;内脏器官受累罕见。冬眠瘤大体呈棕色至黄色,组织学表现则有谱系性。最常见(>80%)为经典型,肿瘤为多空泡状脂肪细胞形成分叶状生长,胞质淡染、嗜酸性;背景富于毛细血管,伴比例不等的白色脂肪细胞。除此之外还有淡染细胞亚型(pale cell subtye),主要有多空泡的淡染细胞伴白色脂肪细胞构成,而嗜酸性细胞亚型(eosinophilic cell subtype)主要为致密嗜酸性的颗粒状细胞构成,混合细胞型(mixed cell subtype)则是淡染细胞和嗜酸性细胞的比例几乎近似。其他少见亚型(<20%)还有脂肪瘤样、黏液样、梭形细胞型,后两种主要见于颈后及肩部。遗传学方面,冬眠瘤具有11q13的异常,包括复杂重排、缺失及MEN1基因和AIP基因的转录下调,而并无MDM2扩增或DDIT3重排。

与冬眠瘤相对,高分化脂肪肉瘤/非典型脂肪瘤样肿瘤多见于中年至老年人,常发生于腹膜后及深部软组织。该肿瘤为成熟的白色脂肪细胞构成,伴纤维分隔及非典型间质细胞。组织学方面还有硬化亚型及炎性亚型。该肿瘤几乎总是存在MDM2的扩增,最常见同时伴有CDK4的扩增,导致免疫组化中常有MDM2和CDK4的共表达。也有去分化的情况,可见于复发时、或一开始就是去分化,尤其发生于躯干深部时多为非脂肪性的高级别肉瘤。

黏液样脂肪肉瘤常发生于年轻人至中年人,累及四肢的深部软组织。约20%的病例位置表浅,但罕见原发累及腹膜后(约3%)。黏液样脂肪肉瘤呈分叶状,为形态均一的卵圆形细胞增生、背景为广泛黏液样间质并富于毛细血管。分子生物学方面,黏液样脂肪肉瘤具有DDIT3与FUS或EWSR1的融合,因此大部分病例中有DDIT3的表达。

 

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参考文献

[1]Kojima N, Komiyama M, Shinoda Y, et al. Liposarcoma With Hibernoma-like Histology: A Clinicopathologic Study of 16 Cases. Am J Surg Pathol. 2022;46(10):1319-1328.

doi:10.1097/PAS.0000000000001911

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