定义

少突胶质细胞瘤，IDH突变且1p/19q共缺失，是一种弥漫浸润性胶质瘤，具有IDH1或IDH2突变，染色体臂1p和19q共缺失（CNS WHO 2级或3级）。

ICD-O编码

9450/3 少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失, 2级

9451/3 少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失, 3级

ICD-11编码

2A00.0Y & XH7K31 其他特定脑胶质瘤 & 少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失

相关术语

不推荐: 间变少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失。

亚型

少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失, CNS WHO 2级;

少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失, CNS WHO 3级

部位

在美国中央脑肿瘤登记处(CBTRUS)数据库登记的5542例组织学定义的少突胶质细胞瘤中，59%位于额叶，14%位于颞叶，10%位于顶叶，1%位于枕叶。在法国国家POLA网络的470例基因定义的CNS WHO 3级少突胶质细胞瘤中，62%为额叶肿瘤，16%为颞叶，15%为顶叶，6%为枕叶。其他研究也显示IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤中额叶明显好发{26849038;23896377;29016833}。较少见的部位包括后颅窝、基底节和脑干。IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤的例外病例显示广泛的脑内播散，对应于脑胶质瘤病模式{26493382}。在IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤患者中偶尔会观察到软脑膜扩散，尤其是在复发时{31019097}。还报告了IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤的原发性软脑膜表现{30210430}。髓内脊髓少突胶质细胞瘤的罕见病例已有记录，但通常缺乏基因型数据{15138790;29021677}。罕见情况下，患者可能出现多灶性肿瘤{23528979}。已经报告了由卵巢畸胎瘤发展而来的形态学上明确的少突胶质细胞瘤（非遗传学特征）的个体病例{22496515}。

临床特征

癫痫发作是约三分之二的IDH突变和1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤患者的主要症状{29186201；28497806}。其他常见的初始症状包括头痛、其他颅内压升高体征、局灶性神经功能缺损和认知变化。这些体征和症状是非特异性的，取决于肿瘤的位置和生长速度。随着高级影像学越来越广泛地用于症状筛查，偶然诊断的报告越来越多，在一项研究中占病例的10%{29016833}。

影像

IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤通常在CT上表现为低密度或等密度肿块病变，通常位于皮质和皮质下白质{28723281}。钙化很常见，但并不具有诊断价值；一些肿瘤会出现瘤内出血和/或囊性变区域{28723281}。MRI典型表现为T1低信号和T2高信号肿块，肿瘤边缘不清晰。T1加权和T2加权MRI信号强度常不均匀。钆对比增强可在可在

扩散

IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤特征性地以弥散的方式延伸到邻近的大脑中。与其他弥漫性胶质瘤一样，它们偶尔具有脑胶质瘤模式{26493382}。尤其是在晚期疾病中，一些患者可能发生远处软脑膜扩散{31019097}。已报告少突胶质细胞瘤颅外转移的罕见病例，主要是CNS WHO 3级{16710746；30526175；31248444}。有时，无治疗选择的进展性肿瘤患者可能表现出缓慢的临床恶化，尽管存在较大的增强病变。

流行病学

以下段落主要是指基于肿瘤组织学分类的流行病学数据，因为分子定义的少突胶质细胞瘤的基于人群的数据尚不可用。因此，必须谨慎解释现有信息，因为组织学定义的少突胶质细胞瘤包括相当一部分无IDH突变和1p/19q共缺失的胶质瘤{24723566;27573687;26354927}。

发病率

据报道，组织学诊断的少突胶质细胞瘤的发病率（例/10万人-年）从韩国的0.10{20856664}到法国的0.50{27853959}不等；在美国，发病率为0.23{31675094}。对于经组织学确诊的CNS WHO 3级少突胶质细胞瘤，韩国{20856664}、美国{31675094}和法国{27853959}的发病率分别为0.06、0.11和0.39。因此，美国所有脑肿瘤中有0.9%为CNS WHO 2级少突胶质细胞瘤，0.4%为CNS WHO 3级少突胶质细胞瘤{31675094}。大约三分之一的少突胶质细胞瘤属于CNS WHO 3级{31675094}。据报告，从2000年到2013年，少突胶质细胞瘤的发病率有所下降，这一发现很可能与诊断标准的经时变化有关{28397028}。

年龄和性别分布

少突胶质细胞瘤优先出现在成人中，在基于人群的CBTRUS数据集中，组织学确定的CNS WHO 2级少突胶质细胞瘤患者的诊断时中位年龄为43岁，CNS WHO 3级少突胶质细胞瘤患者的诊断时中位年龄为50岁{31675094}。IDH突变和1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤患者的中位年龄相当：CNS WHO 2级肿瘤患者为41岁，CNS WHO 3级肿瘤患者为47岁{19554337}。总体而言，组织学定义的CNS WHO 3级少突胶质细胞瘤以男性为主，5476例患者中M：F比值为1.2：1{31675094}。CNS WHO 3级少突胶质细胞瘤在白人人群中比在黑人人群中更常见，发病率比为2.3：1{31675094}。少突胶质细胞瘤在儿童中罕见，关于该人群中IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤的数据很少。在一项研究中，22例具有少突胶质细胞瘤典型形态学特征的肿瘤中有3例(14%)表现出IDH1 p.R132H突变和1p/19q共缺失{24805856}。这3例患者年龄为16-19岁，表明IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤在儿童中罕见。

病因

遗传易感性

IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤的病因尚不清楚。大多数肿瘤是零星发生的，没有记录的家族聚集性或遗传性癌症倾向综合征。然而，家族性和散发性胶质瘤经常表现出共同的基因组景观，胚系和体细胞改变可能靶向共同的核心通路{30165405}。早期的研究发现BICRA(GLTSCR1)和ERCC2基因以及GSTT1无效基因型的SNP与少突胶质细胞瘤风险增加相关{15834925;9429231}。POT1（一种shelterin复合基因）的胚系突变与家族性少突胶质细胞瘤相关{25482530}。已经报告了1p/19q共缺失的家族性少突胶质细胞瘤病例{18568735;25208478}。鉴于在所有少突胶质细胞瘤和IDH突变型星形细胞瘤中都发现了IDH1或IDH2体细胞突变导致的2-羟基戊二酸病理性生成，令人感兴趣的是，编码D-2-羟基戊二酸脱氢酶的D2HGDH基因或其附近的变异体（特别是rs5839764），显示了与IDH突变胶质瘤的全基因组相关性{32386320}。同样的研究发现位于FAM20 C基因附近的rs111976262与IDH突变、TERT启动子突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤表现出全基因组相关性。

已在特定遗传性癌症综合征中报告了胶质瘤，包括胚系BRCA1突变、构成性错配修复缺陷综合征、Lynch综合征（也称为遗传性非息肉性结直肠癌）和遗传性视网膜母细胞瘤，但少突胶质细胞瘤并不常见{8644702;10223463;15340263;23255519;15196536}。内生软骨瘤综合征Ollier病和Maffucci综合征患者与体细胞（或合子后）IDH嵌合体相关，表现为多发性良性软骨肿瘤{22057236}。一项回顾性队列研究表明，这些患者可能会出现胶质瘤，其解剖学表现和分级分布与非综合征患者的胶质瘤相似，但通常更年轻，且更常出现多中心病变{27036230}。然而，在这个内生软骨瘤病队列中，没有一个胶质瘤携带1p/19q共缺失。

其他病因

病毒感染在IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤病因学中的潜在作用一直存在争议。几项研究报告了在胶质瘤（包括少突胶质细胞瘤）中检测到CMV{25041908;18351367}。然而，其他研究得出结论，胶质瘤中不存在CMV{25155358}。同样，多瘤病毒家族成员（BK病毒、JC病毒、SV40）也报告了相互矛盾的结果{12429619;8692997;15499616}。全基因组和RNA测序可提高检测病毒基因组和转录本的灵敏度和特异性，仅发现HPV和/或HBV与低级别胶质瘤（包括少突胶质细胞瘤）之间存在低百分比相关性{27402152}。还确定了胶质瘤中CMV的既往结果可能是实验室污染的结果。免疫系统失调（包括HIV感染引起的免疫缺陷、移植后免疫抑制治疗或脱髓鞘疾病）与罕见少突胶质细胞瘤病例相关{15361970;12536370;11673595}。然而，流行病学数据并未表明自身免疫性疾病患者的胶质瘤发生率增加{23757294}。大鼠模型显示，亚硝基脲（如乙基亚硝基脲和甲基亚硝基脲）是化学致癌物，可诱导CNS肿瘤，包括少突胶质细胞表型的胶质瘤{2696875}。然而，目前还没有针对这些化合物的人体癌症研究。

发病机制

细胞起源

IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤的起源细胞（或细胞们）仍不清楚。人类肿瘤的形态学和单细胞RNA测序分析支持以下观点：少突胶质细胞瘤由多种恶性肿瘤细胞组成，概括了少突胶质细胞和星形胶质细胞谱系以及神经前体细胞样细胞{27806376}。用IDH1 p.R132H对永生化人神经胶质细胞进行实验性转化可重新编程其细胞谱系，并有利于神经前体状态的出现{29180699}。在转基因小鼠中进行的实验表明，具有少突胶质细胞组织学的胶质瘤可能起源于CNS中的不同细胞类型，包括神经前体细胞、星形胶质细胞和少突胶质前体细胞{25635044}。少突胶质细胞瘤样表型常见于转基因脑肿瘤中，尽管这些肿瘤表现出多种靶向细胞类型和致癌事件{12615729;12670909}。研究表明，少突胶质细胞瘤可能起源于少突胶质前体细胞{21156288；21907924}。少突胶质前体细胞也被认为是其他类型胶质瘤的起源细胞，可能在胶质瘤中产生少突胶质细胞或星形胶质细胞表型，这取决于驱动转化的基因{21737130；25355217}。因此，致癌事件和起源细胞之间的相互作用在决定产生的胶质瘤表型中起着关键作用。

遗传特征

少突胶质细胞瘤的实体定义改变是影响IDH1密码子132或IDH2密码子172的错义突变结合1p和19q的全臂缺失。少突胶质细胞瘤中超过90%的IDH突变对应于典型IDH1 p.R132H突变；其余肿瘤携带非典型突变，少突胶质细胞瘤中IDH2突变的比例高于星形细胞瘤（另见星形细胞瘤，IDH突变章节）{19554337；26061751；26061753；29522183}。1p/19q共缺失在细胞遗传学上与1号和19号染色体之间的不平衡易位相关，导致der(1；19)(p10；q10)染色体丢失，导致1p和19q的全臂缺失以及der[t(1；19)(q10；p10)?染色体保留{17021403；17047046}。任一染色体臂上的不完全/部分缺失与IDH突变和1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤的诊断不相符，但在一定比例的IDH野生型胶质母细胞瘤中检测到{20164239}。

绝大多数IDH突变体和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤携带TERT启动子热点突变{23764841;23530248;24154961}。然而，在青少年中出现的IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤通常缺乏TERT启动子突变{30231927}。当存在时，TERT启动子突变被认为是少突胶质细胞瘤发生的早期（即克隆性）事件{25848751;31217899}，它在肿瘤进展和复发期间保持稳定{28270234}。从机制上讲，TERT启动子突变会产生从头ETS转录因子结合位点{23348503}，导致TERT表达的转录上调，从而驱动端粒稳定、细胞永生化和增殖{32204305}。

位于染色体带19q13.2的CIC（黑腹果蝇capicua基因的人类同源基因）突变也常见于IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤{21817013;22072542}，大规模测序研究报告多达70%的少突胶质细胞瘤存在CIC突变{26061751;26061753}。CIC是发育、细胞生长和代谢过程中所必需基因的一种组成性转录抑制因子，可通过受体酪氨酸激酶信号转导来缓解{17255944；32073140；31043608}，它与肿瘤行为的各种特征相关{28827401；27869830}。少突胶质细胞瘤的CIC突变为半合子，包括几乎相等比例的无义或截断突变和复发性错义突变。后者优先发现于外显子5的HMG-box DNA结合结构域和外显子20的C1基序。它们似乎是少突胶质细胞瘤所特有的，不存在于其他CIC突变肿瘤类型中{28295365；27869830；16959974}。这表明少突胶质细胞瘤中这些错义CIC突变的表型独特性，并且这些突变与IDH突变协同作用，导致2-羟基戊二酸生成的病理性上调{25277207}和MAPK信号通路的激活{28295365;28278156}。突变负荷较低的少突胶质细胞瘤的空间和时间特征也证实存在携带独特CIC突变的克隆，表明存在逃避正常CIC调控控制的选择压力{25848751;27806376;31748746}。CIC截断突变最有可能破坏与结合伴侣（包括ATXN1L）的蛋白质-蛋白质相互作用，这似乎导致相互表型改变{28178529;30093628;32073140}。

大约20-30%的IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤携带FUBP1体细胞突变，位于染色体1p31.1，该区域在这些肿瘤中具有一致的杂合性缺失{21817013;22588899}。FUBP1是正常干细胞自我更新所必需的转录调节因子{26095368;29606613}。它最近被确定为肿瘤抑制基因和癌基因选择性剪接的多效调节因子{31553912}。作为CIC和FUBP1无义或截断突变的替代标志物，CIC和FUBP1蛋白表达的联合缺失与1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤患者的复发时间缩短相关{24030748}。

大约15%的少突胶质细胞瘤携带NOTCH1突变，其他NOTCH通路基因突变较少见{26061751;25848751}。在一项研究中，NOTCH1突变与生存期缩短有关{29016839}。其他不太常见的突变基因包括表观遗传调控基因，如S?TD2（和其他组蛋白甲基转移酶基因）、PIK3CA和编码SWI/SNF染色质重塑复合物组分的基因{26061751;25848751}。

与肿瘤进展相关的基因改变

从CNS WHO 2级到CNS WHO 3级少突胶质细胞瘤，广泛拷贝数畸变的数量增加{29016839}。涉及CDKN2A和/或CDKN2B位点的9p缺失与CNS WHO 3级{7977648；28030632}、MRI对比增强{24353325；26385879}和生存期缩短{15099021；26385879}相关。与这些发现一致，在一项针对CNS WHO 3级IDH突变和1p/19共缺失的少突胶质细胞瘤患者的前瞻性队列研究中，CDKN2A纯合性缺失提示生存期较短{31832685}。与肿瘤进展和/或生存期缩短相关的其他改变包括PIK3CA突变{30975663;15289301}、TCF12突变{26068201}和导致MYC信号转导增加的遗传畸变{27090007}。IDH突变、1p/19q共缺失和TERT启动子突变是少突胶质细胞瘤的克隆性改变，而CIC、FUBP1、TCF12和其他基因突变可能是亚克隆的，因此与肿瘤进展相关{25848751;31217899}。

表观遗传学改变

IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤同时表现出多个CpG岛的高甲基化，对应于胶质瘤CpG岛甲基化表型(G-CIMP{20399149}。该现象与IDH突变引起2-羟基戊二酸水平升高密切相关，后者是α-酮戊二酸依赖性双加氧酶（包括组蛋白去甲基化酶和5-甲基胞嘧啶羟化酶的TET家族）的竞争性抑制剂{22343901；21251613}。这反过来又导致组蛋白甲基化和G-CIMP增加{20399149;22343889}。IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤的DNA甲基化谱不同于IDH突变但1p/19q完整的星形细胞瘤，它们可用于诊断目的{29539639}。G-CIMP可能与少突胶质细胞瘤中多个基因（包括1p和19q上的基因以及其他染色体上的基因，如肿瘤抑制因子CDKN2A、CDKN2B和RB1）的表观遗传沉默相关{19333441}。在大多数少突胶质细胞瘤中可检测到MGMT启动子甲基化{15455350}。在mRNA水平，IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤通常表现出神经前胶质母细胞瘤样基因表达特征{18492260;25783747}。

肉眼外观

少突胶质细胞瘤通常在肉眼下表现为位于皮质和白质的相对边界清楚、柔软、灰粉色肿块，灰质-白质边界模糊。可见局部侵入被覆的软脑膜。钙化较为常见，可能会形成砂砾状质地。偶尔，致密钙化区域可能作为肿瘤内结石发生。囊性变性区以及肿瘤内出血很常见。伴有广泛粘液样变性的罕见病例呈胶冻状。在CNS WHO 3级肿瘤中可识别坏死区域。

组织病理学

细胞组成

经典的少突胶质细胞瘤细胞细胞核均匀呈圆形，比正常少突胶质细胞略大，表现为染色质密度增加或呈细腻的胡椒盐模式。可见明显的核膜。在福尔马林固定、石蜡包埋的组织中，肿瘤细胞通常表现为圆形细胞，细胞膜清晰，中央球形细胞核周围细胞质透明。这产生了典型的蜂窝或煎蛋外观，虽然是人为的，但这是一个有用的诊断特征。在涂片或冷冻切片中未观察到这种伪影，在快速固定的组织和由冷冻材料制成的福尔马林固定、石蜡包埋切片中也可能不存在这种伪影。反应性星形胶质细胞散在分布于整个少突胶质细胞瘤中，在肿瘤边界尤为突出。少突胶质细胞瘤可能含有看起来像小肥胖细胞的肿瘤细胞，具有GFAP阳性的偏心细胞质的圆形腹，被称为“小肥胖细胞”或“微肥胖细胞”。胶质纤维少突胶质细胞是典型的少突胶质细胞瘤细胞，核周边缘较薄，GFAP阳性{6391068}。胶质纤维少突胶质细胞和小肥胖细胞更常见于CNS WHO 3级肿瘤。偶尔会出现GFAP阴性的粘液细胞，甚至是印戒细胞，据报告，个别病例主要由印戒细胞组成{9194905}。一些少突胶质细胞瘤中存在嗜酸性粒细胞{991110}。还报告了罕见的神经细胞瘤或神经节细胞瘤样分化病例{20464403；12430711}。偶见CNS WHO 3级少突胶质细胞瘤以多核巨细胞为特征{24444336}，罕见病例含有肉瘤区域{23254140;17325476}。如果肿瘤是IDH突变和1p/19q共缺失的，这些不同细胞表型的存在并不排除少突胶质细胞瘤的诊断。当存在IDH突变和1p/19q共缺失时，具有纤维性或肥胖星形细胞形态的肿瘤细胞也符合这一诊断。因此，无论少突胶质细胞、少突星形细胞、星形细胞或组织学不明确的特征如何，联合IDH突变和1p/19q共缺失的检测表明是IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤{26061751;25848751;25783747}。

矿化和其他退行性特征

微钙化是常见的，见于肿瘤本身或受侵的大脑。157例CNS WHO 3级IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤中有71例(45%)记录到钙化{24723566}。沿血管的矿化通常表现为小的点状钙化，而脑内的微钙化（称为钙磷石）往往更大，外观不规则，有时呈层状。然而，这一特征对少突胶质细胞瘤并无特异性，由于肿瘤采样不完整，即使在CT上明确显示，有时也不能在组织学上发现。以细胞外粘蛋白沉积和（或）微囊形成为特征的区域较为常见。罕见肿瘤的特征是明显的结缔组织增生{21552114}。

脉管系统

少突胶质细胞瘤典型表现为密集的分支毛细血管网，类似鸡爪。在某些情况下，毛细血管间质倾向于将肿瘤细分为小叶。在CNS WHO 3级肿瘤中，局灶性或分散的病理性微血管增生很常见。少突胶质细胞瘤有发生瘤内出血的倾向。

生长模式

少突胶质细胞瘤在皮质和白质中弥漫性生长；然而，一些肿瘤在弥漫性浸润的背景下具有明显的细胞丰富结节。偶见肿瘤表现为累及两个以上脑叶的脑胶质瘤样模式{26493382}。在皮质内，肿瘤细胞经常形成二级结构，如神经周围卫星灶，血管周围聚集，和软膜下聚集。局限性软脑膜浸润可诱发促结缔组织增生反应。少突胶质细胞瘤具有罕见的成海绵状生长模式，肿瘤细胞平行排列，细胞核稍长，形成节律性栅栏。偶尔可见血管周围假菊形团，尽管其中一些是神经细胞分化灶内血管周围神经毡形成的结果{12430711}。这些模式通常仅局灶性存在。

增殖

CNS WHO 2级少突胶质细胞瘤中有丝分裂活性较低或不存在，但通常在CNS WHO 3级肿瘤中显著。因此，Ki-67(MIB1)增殖指数在CNS WHO 2级少突胶质细胞瘤中通常较低(<5%)，在CNS WHO 3级少突胶质细胞瘤中升高，在CNS WHO 3级肿瘤的大型法国国家POLA队列中通常>10%{24723566；27175000；31561286}。然而，由于机构间染色结果的显著变异性和计数方法的不均匀性，尚未确定明确的Ki-67(MIB1)临界值。一项研究报告称，Ki-67指数≥15%是IDH突变和1p/19q共缺失的CNS WHO 3级少突胶质细胞瘤患者生存期缩短的独立标志物{31561286}。有丝分裂计数≥5个核分裂/mm^2也与生存期缩短相关，但仅在单变量而非多变量分析中相关{31561286}。另一项研究表明，有丝分裂计数与IDH突变和1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤患者的结局无关{25701198}。其他增殖标志物，如PCNA{10679656}、TOP2A{11419973}、MCM2{11532161}和MCM6{31561286}也与CNS WHO分级和/或生存期相关，但与Ki-67(MIB1)相比没有明显优势。

分级

少突胶质细胞瘤包括一系列连续的肿瘤，从分化良好、生长缓慢的肿瘤到生长迅速的明显恶性肿瘤。在之前版本的WHO CNS肿瘤分类中，区分了两个级别：少突胶质细胞瘤（CNS WHO 2级）和少突胶质细胞瘤（CNS WHO 3级）。CNS WHO级别在IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤患者中保留了预后意义{28532485}，但不同等级之间的区分标准尚不明确。与高级别相关的组织学特征为细胞丰富、明显的细胞学异型性、活跃的有丝分裂活性、病理性微血管增生和坏死伴或不伴栅栏状。CNS WHO 3级少突胶质细胞瘤通常表现出其中几个特征。然而，每个特征的个体影响尚不清楚，特别是因为大多数预后研究以前并不局限于IDH突变和1p/19q共缺失的肿瘤。在一项组织学定义的少突胶质细胞瘤研究中，微血管增殖和活跃的有丝分裂活动（定义为≥2.5个核分裂/mm^²。

——未完待续——