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乳腺间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性组织细胞增多症的临床病理特点

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[导读] 编译整理:甘肃省人民医院病理科 陈旭

导读

    乳腺间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性组织细胞增多症是一种罕见的疾病,病变细胞来源于巨噬细胞-树突状细胞谱系,其特征是增殖的组织细胞伴有ALK重排(主要是KIF5B-ALK基因融合)。2022年3月,日本癌症研究所Tomo Osako博士团队在病理学顶尖期刊《American Journal of Surgical Pathology》上发表题为“Distinct Clinicopathologic Features and Possible Pathogenesis of Localized ALK-positive Histiocytosis of the Breast”的文章,收集了两例乳腺ALK阳性组织细胞增多症,并分析相关文献报道,详尽总结了该病的临床病理学特点,下文将这些特点总结如下。

乳腺间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性组织细胞增多症的临床病理特点

临床特点

①其它类型的ALK阳性组织细胞增多症好发于儿童,伴有全身性或局限性疾病;但是乳腺ALK阳性组织细胞增多症30-40岁左右的绝经前妇女,亚洲女性多见,无任何慢性或肿瘤疾病史。

②可在乳腺触及质硬致密的肿块。

组织学特点

①肉眼检查显示乳腺组织中边界清楚、未包膜、淡黄色、水平椭圆形的肿块。

②显微镜下,肿瘤主要由温和的梭形细胞组成,呈现束状至层状生长,伴有淋巴细胞浸润,周围或可见淋巴样聚集物。 少量肿瘤细胞显示上皮样组织细胞样形态,特别是在乳腺导管周围。梭形细胞和上皮样细胞之间也有中间形态,肿瘤细胞缺乏核异型性和有丝分裂象。背景乳腺组织差异不显著。

乳腺间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性组织细胞增多症的临床病理特点

图1。2例乳腺ALK阳性组织细胞增多症的影像-病理学改变。超声图像(A、病例1、B、病例2)和大体标本照片(C、D)。HE染色图片,低倍镜下图片(E,F;*,淋巴聚集;箭头,正常乳腺导管/小叶)对应大体标本的病变部位(C、D);高倍镜下图片(G、H;*,淋巴聚集;、梭形组织细胞;对应的放大图(E、F)的上皮样组织细胞)。

免疫组织化学染色

①组织细胞标记物(CD68、CD163)、ALK、CD13和CD45RO染色阳性。

②树突状细胞标记物(FXIIIa)、α-SMA染色灶状阳性。

③朗格汉斯细胞标记物(CD1a和langerin)、BRAF V600E、CD3、CD20、PAX5、CK和Desmin染色均为阴性。

④Ki-67标记指数为2%~5%

 乳腺间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性组织细胞增多症的临床病理特点

图2。2例乳腺ALK阳性组织细胞增多症的病理学表现。H&E染色肿瘤图像:中倍和高倍图(插图)(A、病例1、B、病例2、*、淋巴聚集;梭形组织细胞、上皮样组织细胞;箭头、正常乳腺导管/小叶)。与H&E染色图像(A、B)对应的免疫组化图像:ALK(C、D)、CD68(E、F)和CD163(G、H)。

分子遗传学改变

①FISH检测可发现ALK分裂信号和KIF5B-ALK融合信号,PCR检测可发现KIF5B的24外显子和ALK的20外显子之间的融合。

②可发现多克隆IGH和IGK基因重排。

③部分病例全基因组检测可发现DNAJC6、SEMA6C、ACTB和TMEM94中包含非同义的snv。

乳腺间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性组织细胞增多症的临床病理特点

图3。2例乳腺ALK阳性组织细胞增多症的分子遗传学分析。A,KIF5B-ALK基因融合的FISH图像:3‘-ALK(绿色信号)和5’-ALK(红色信号)分裂,KIF5B(蓝色信号,箭头)和3‘-ALK(绿色信号,箭头)融合(灰色)。B,KIF5B-ALK基因融合的电泳图:对特异性逆转录PCR扩增的互补DNA的直接测序显示,KIF5B第24外显子与ALK第20外显子之间的融合。

乳腺间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性组织细胞增多症的临床病理特点

图4。病例2中IGH和IGK基因重排的毛细管电泳电泳图:肿瘤样本中IGH框架区域3(箭头)和IGK Vκ/内含子-kde区域(箭头)的单克隆峰。

鉴别诊断

(1)ALK阳性的炎性肌成纤维母细胞瘤(IMT)

虽然IMT在乳腺中很罕见,但是IMT由纺锤状丰满的肿瘤细胞束与反应性炎症细胞混合组成,组织学形态与ALK阳性组织细胞增多症类似,且两种疾病的免疫组化表达谱相似,所以两种疾病的诊断容易混淆。在ALK阳性的IMT中,多数病例存在各种伴侣基因如TPM3、TPM4及CLTC与ALK基因的融合,仅有个别病例存在KIF5B-ALK基因融合(位于中枢神经系统的ALK阳性IMT);在ALK阳性组织细胞增多症中,多数病例存在KIF5B-ALK基因融合,仅有个别病例存在TRIM33-ALK基因融合(腹腔ALK阳性组织细胞增多症)。

乳腺间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性组织细胞增多症的临床病理特点

腹腔ALK阳性组织细胞增多症中存在TRIM33(第12外显子)-ALK(第20外显子)基因融合。图片源自于Tran T A N, Chang K T E, Kuick C H, et al. Local ALK-positive histiocytosis with unusual morphology and novel TRIM33-ALK gene fusion[J]. International journal of surgical pathology, 2021, 29(5): 543-549.

(1)组织细胞性肿瘤/病变(如朗格汉斯细胞组织细胞增多症、 Erdheim-Chester病、Rosai-Dorfman病)

     组织细胞性肿瘤/病变在乳腺中也很罕见,但在诊断ALK阳性组织细胞增多症之前应排除。免疫组化中ALK表达的缺失有助于排除这些疾病。朗格汉斯细胞组织细胞增多症可以通过缺乏朗格汉斯细胞形态、朗格汉斯细胞标记物(如CD1a、langerin)和BRAF V600E的表达来排除;Erdheim-Chester病可通过骨骼受累、黄瘤性泡沫组织细胞和BRAF V600E表达来鉴别;Rosai-Dorfman病也可以通过Rosai-Dorfman曼细胞、伴随大量浆细胞和S100表达来鉴别。

(2)其他乳腺梭形细胞肿瘤/病变

      其他乳腺梭形细胞肿瘤/病变,如纤维瘤病和结节性筋膜炎,也是潜在的鉴别诊断。这些肿瘤/病变可以通过缺乏ALK表达和组织细胞标记物而被排除。


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