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肾脏上皮性肿瘤免疫组化详解(一)

强子 华夏病理 183 评论
[导读] 责任编辑:王强

随着病理研究的不断进展,近些年发现了许多具有独特临床病理特征的肾脏肿瘤类型,诸如根据分子特征定义的肾肿瘤等。不过,日常工作中遇到最多的肾脏肿瘤还是上皮性肿瘤中的肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)。具体来说,成人肾脏肿瘤约90%为透明细胞肾细胞癌(clear cell RCC,CCRCC)、1型乳头状肾细胞癌(type 1 papillary RCC,PRCC1)/乳头状腺瘤、嫌色细胞肾细胞癌(chromophobe RCC,ChRCC)、嗜酸细胞腺瘤。该类肿瘤一般通过形态学即可明确诊断,有部分需加做免疫组化证实或鉴别,仅极少数情况下需分子检测。

其实,即使具有特殊分子特征定义的肾脏肿瘤中,有些也有敏感性和特异性极佳的免疫组化检测,如延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌(fumarate hydratase deficient RCC,FH-RCC)、琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌(succinate dehydrogenase deficient RCC,SDH-RCC)、乃至TFE3重排的肾细胞癌这一具有独特分子特征的肿瘤类型。有鉴于此,美国奥尔巴尼医学中心(Albany Medical Center)病理专家Akgul和克利夫兰临床基金会(Cleveland Clinic Foundation)病理专家Williamson在《Semin Diagn Pathol》杂志撰文,对肾脏上皮性肿瘤的免疫组化特点进行了详细介绍。为帮助大家更好的掌握相关知识点并应用于临床,我们将该文要点编译介绍如下。

活检、高级别恶性肿瘤或转移情况下证实为肾细胞癌

肾脏肿瘤诊断中,经皮粗针穿刺因为其创伤小而应用越来越多。有研究称肾活检诊断的总体准确率中位数为92%,其敏感性和特异性分别为99.1%、99.7%。另一方面,16%的肾癌会有远处转移,最常见转移部位为肺、骨、肝脏、软组织。不过,肾细胞癌因其可转移至少见部位、有时发生于原发肿瘤确诊数十年后才转移而臭名昭著,具体少见部位有皮肤、口腔、腮腺、乳腺、女性生殖道等。对于转移性肾细胞癌的评估,临床病史最为关键。不过,高达6%的肾细胞癌会在肾脏病变为局灶性(cT1a-cT1b)的情况下出现转移。

肾脏上皮性肿瘤免疫组化详解(一)

图1. 肾细胞癌常见转移部位及其发生率。

肾活检标本中确定为肾细胞癌的诊断,有时也需免疫组化辅助,详见图2。具体来说,肾细胞癌PAX8阳性,在此基础上可以区分出透明细胞肾细胞癌(CA-IX阳性)、非透明细胞肾细胞癌、肉瘤样癌或髓样癌等;非肾细胞癌中,则可能有尿路上皮癌(GATA3阳性、p63阳性,有时会有PAX8的阳性、注意不要误判)、转移癌(如来自肺、乳腺、妇科等部位)、淋巴瘤(可能会有p63的阳性,注意不要误判)、肉瘤等。

肾脏上皮性肿瘤免疫组化详解(一)

图2. 肾脏肿瘤粗针穿刺活检病理诊断免疫组化应用策略。

PAX8与多种器官的胚胎发育有关,但和肾、甲状腺、苗勒管来源器官的关系最为密切。对于肾脏来说,免疫组化PAX8阳性常见于肾小管、集合管、肾小囊(Bowman囊)囊壁细胞;成人肾脏肾盂尿路上皮也有一定程度的表达。也正是因为如此,肾脏原发肿瘤绝大部分都有PAX8的阳性表达,如透明细胞肾细胞癌(91-98%)、乳头状肾细胞癌(71-100%)、嫌色细胞肾细胞癌(82-88%)、TFE3重排肾细胞癌(76-89%)、嗜酸细胞腺瘤(61%);集合管癌(collecting duct carcinoma,CDC)、肾髓质癌(renal medullary carcinoma,RMC)、肾黏液小管状和梭形细胞癌(mucinous tubular and spindle cell carcinoma,MTSCC)、后肾腺瘤、获得性囊性肾病相关性肾细胞癌(acquired cystic kidney disease associated RCC,ACKD-RCC)、混合性上皮和间质肿瘤(mixed epithelial stromal tumor,MEST)、未分类的肾细胞癌也有近似的阳性率。伴肉瘤样分化的肾细胞癌中,PAX8的阳性率降低、但也是常有阳性表达的。转移性的情况下,PAX8也是一项敏感和特异性的肾细胞癌标记,透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞肾细胞癌转移的情况下其阳性率分别为83-100%、100%、57-100%。

肾脏上皮性肿瘤免疫组化详解(一)

图3. PAX8的蛋白结构、单克隆抗体及多克隆抗体的结合位点、正常和肿瘤性组织中PAX8的表达情况。

图3详解:

1. 图中橙色标示多克隆PAX8抗体,识别的是较保守的212个肽结构;不过,与PAX5和PAX6有交叉反应。绿色标示单克隆性PAX8抗体,识别的是更具特异性的312-486氨基酸区;

2. 造血系统中,PAX8多克隆抗体在B细胞可有表达;B细胞淋巴瘤中可有表达;

3. 正常乳腺并不表达PAX8,但原发或转移性乳腺癌中有时会有阳性表达;

4. 正常胰腺中,PAX8多克隆抗体可在胰岛细胞表达;神经内分泌肿瘤、实性假乳头状肿瘤中可有表达;

5. 正常胸腺中,PAX8多克隆抗体可在上皮细胞可表达;胸腺瘤中可有表达;

6. 苗勒源性器官中,卵巢、输卵管、子宫内膜、宫颈的上皮表达PAX8;肿瘤性病变中表达PAX8的有黏液腺癌、浆液性癌、浆液性囊腺瘤/交界性肿瘤、子宫内膜腺癌、恶性混合性苗勒源性肿瘤、宫颈腺癌;

7. 正常甲状腺肿,滤泡上皮、C细胞和甲状旁腺的细胞表达PAX8;肿瘤性病变中表达PAX8的有滤泡性腺瘤、滤泡癌、甲状腺乳头状癌、低分化癌、间变性癌、髓样癌、甲状旁腺腺瘤/腺癌;

8. 泌尿生殖系统中,肾小管、集合管、肾小囊(Bowman囊)囊壁、肾盂尿路上皮、精囊腺/输精管、附睾等处的上皮表达PAX8;肿瘤性病变中表达PAX8的有Wilms瘤、肾细胞癌、肾嗜酸细胞腺瘤、混合性上皮和间质肿瘤、上尿路的尿路上皮癌、膀胱的尿路上皮癌(巢状亚型)、浆液性囊腺瘤、睾丸网腺癌、透明细胞腺癌。

如上所述,部分上(7-17%)尿路的尿路上皮癌和某些膀胱的尿路上皮癌(尤其巢状亚型)中会有PAX8的阳性。高级别肿瘤累及肾髓质、肾窦、肾盂的情况下,需加做一组包括PAX8、p63、GATA3在内的免疫组化指标来鉴别肾细胞癌和尿路上皮癌。

PAX8的抗体克隆号也很关键,尤其转移性病变评估中。关于肾肿瘤PAX8表达的研究中,大部分所用抗体为兔的单克隆抗体,可结合于所有PAX家族蛋白中N末端部分。另一方面肾癌和卵巢癌中如果用单克隆抗体,则特异性似乎有所增强,且这一抗体在B淋巴细胞和胰腺胰岛细胞中并不表达。此外,越来越多的研究发现原发及转移的乳腺癌中有部分单克隆PAX8抗体的表达(多为局灶、弱至中等程度阳性),而目前尚未发现原发乳腺癌中有多克隆PAX8抗体的表达,使得问题进一步复杂化。

PAX2是另一种肾脏谱系性标记,在肾脏胚胎发育过程中和PAX8的功能密切相关,其在肾细胞癌中的表达情况也近似,但在高级别肿瘤中可能不那么可靠。一般说来,泌尿病理诊断中PAX2不太常用。有研究称,PAX2在透明细胞肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞肾细胞癌、集合管癌、嗜酸性腺瘤中的阳性率分别为92%、87%、83%、100%、88%;但,肾细胞癌中的肉瘤样成分并不表达PAX2、转移性肾细胞癌中,大部分(74-100%)报道都称会有PAX2的表达。

肾脏病理诊断中还有两项常用标记CD10和肾细胞癌抗原。CD10又称共同型急性淋巴细胞白血病抗原(common acute lymphocytic leukemia antigen,CALLA),表达于肾小管细胞的刷状缘,也表达于近曲小管来源的肾细胞癌及某些非肾肿瘤,后者如尿路上皮癌、前列腺癌、胰腺腺癌、子宫内膜间质肉瘤、恶性黑色素瘤。某些情况下,CD10有助于肾细胞癌的分类。

与CD10类似,肾细胞癌抗原在近曲小管来源肾细胞癌一般也是阳性的,但在某些非肾肿瘤中也有阳性报道,如乳腺癌、前列腺癌、结肠腺癌、恶性黑色素瘤、肾上腺皮质肿瘤和甲状旁腺肿瘤。

未完待续


参考文献

Akgul M, Williamson SR. Immunohistochemistry for the diagnosis of renal epithelial neoplasms. Semin Diagn Pathol. 2022;39(1):1-16. 

doi:10.1053/j.semdp.2021.11.001


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