[导读] 编译整理：强子
详解乳腺病理中的非典型（一）
详解乳腺病理中的非典型（二）
详解乳腺病理中的非典型（三）
详解乳腺病理中的非典型（四）
乳腺上皮细胞中的非典型
低核级乳腺肿瘤性病变中的浸润性病变
尽管小管癌、浸润性筛状癌、浸润性小叶癌都属于低核级乳腺肿瘤性病变一族，但这些亚型的乳腺浸润性癌中，细胞学非典型的评估和分级是和其他类型浸润性癌中细胞核多形性的评估及分级一致的。
相比非典型导管上皮增生/低级别导管原位癌的细胞来说，小管癌、浸润性筛状癌中的细胞单一性表现稍差，染色质空泡状表现显著。部分经典型浸润性小叶癌中，肿瘤细胞的细胞核小、染色质细腻、散在，无明显核仁，可评估为1级的多形性。实际工作中，很多病理医师倾向于将所有的经典型浸润性小叶癌都自动评估为2级。病理医师在多形性评估上的这一差异，可能会导致显著的评级差异，已有研究证实这一点。
这类特殊病变中多形性评估时缺乏特定标准，对病理医师来说是个挑战。分子研究表明，不同级别肿瘤之间的基因表达是有所不同的。这些研究有助于对交界性病例细胞核多形性评估中提供补充证据。
其他类型的乳腺浸润性癌
浸润性乳腺癌中细胞学非典型是按照前述中Nottingham分级方案中细胞核多形性来评估的。这一方案可应用于非特殊类型乳腺浸润性癌，也可应用于其他特殊类型，如小管癌、黏液癌、小叶癌、浸润性微乳头状癌。
尽管有实证性研究表明其预后意义是一致的，但相同的标准应用于某些发生于乳腺、但类似其他部位癌时的某些特殊类型，可能还是有问题的，具体如涎腺样肿瘤、化生性癌的某些亚型。这种情况下，应采用相关部位肿瘤的多形性评估标准来评估非典型可能更为合适，具体如鳞状细胞癌时参照皮肤、梭形细胞肿瘤和产黏液的化生性癌时参照软组织、腺样囊性癌和黏液表皮样癌参照涎腺。不过，软组织肿瘤中的组织学分级主要参照核分裂计数、有坏死、细胞形态和功能方面的肿瘤分化（如分泌、肌源性等特殊分化），而对细胞核非典型关注较少，这是因为正常软组织细胞的细胞核在大小和形态方面就常见变异。化生性癌分级中，软组织分级标准应用于“肉瘤样”乳腺肿瘤可能会有困难。
治疗后的上皮非典型
治疗所致表现与残留导管原位癌的鉴别
乳腺放疗后，上皮细胞可出现非典型，此时与残留或复发导管原位癌中的肿瘤性非典型可能难以鉴别，尤其相关特点倾向于小叶癌化时；少见情况下，化疗后也可出现这一问题。相关改变有细胞增大、多核、染色质空泡状、透明样。
确定为正常乳腺实质成分治疗后改变的特点有：正常小叶结构仍保持、常伴萎缩，肌上皮细胞存在，细胞轻度复层，无核分裂。治疗后的上皮非典型倾向于在腺泡结构内局灶出现。常见炎症和纤维化，并有放疗后的血管改变。周围组织有相似改变，提示是放疗野、而不是局灶的上皮肿瘤性病变。
对于鉴别有困难的情况，可通过免疫组化Ki-67来评估非典型细胞的增殖活性，但反应性上皮和间质细胞也可出现阳性，所以相关结果必须结合形态学来解读。退行性改变的细胞中污浊的表现、凋亡细胞中胞质嗜酸性且细胞核形态不规则，这些情况下出现Ki-67阳性都并非真正的肿瘤性着色。其他标记可能也有助于确定细胞的性质，如激素受体和CK。P53的细胞核强阳性着色是有帮助的，因为这一特点一般在良性或增生性病变中是不存在的。按照本文原作者经验，HER2阳性病例中HER2染色可能有帮助，因为HER2的3+着色并非良性或增生性病变的特点。当然，多取材、深切片也有帮助。
治疗后细胞核多形性的评估及浸润性乳腺癌的分级评估
准确评估治疗后残余浸润性乳腺癌的细胞核多形性及分级是有挑战性的，这是由于治疗对肿瘤细胞形态学有影响。细胞的相关改变可能是退行性改变、而不是去分化，应结合背景进行评估。治疗后残余非特殊类型浸润性乳腺癌的部分病例中，发现类似浸润性小叶癌、小的无黏附细胞的情况并不少见。其他治疗过的肿瘤中，残余癌细胞可能会表现出显著多形性，细胞核污浊、怪异表现。
尽管新辅助肿瘤后残余肿瘤分级的意义还不明确，因此某些病理医师并不进行这一分析，但本文原作者建议还是要对治疗前、治疗后的肿瘤分级进行评估。将残余肿瘤的级别与治疗前穿刺活检标本的肿瘤级别进行对比，可以对细胞形态、核分裂活性、腺管形成程度方面的改变提供相关信息，且可以对肿瘤疗效、治疗后可能的生物学行为提供更多信息。尽管治疗后肿瘤分级的预后意义方面还需更多临床数据，但这一指标、结合其他参数（残余肿瘤的数量、纤维化程度）可能有助于临床决策是否继续原治疗方案、还是进一步调整。
上皮非典型及化生性改变
某些良性化生性上皮细胞也可出现与非典型重叠的特征，在非典型的鉴别诊断中要考虑到这种情况。这类改变具体可影响细胞质和细胞核。鳞状化生的细胞可出现胞质改变；大汗腺化生中，胞质改变显著，且细胞核的多形性程度、核仁的显著性要比正常乳腺上皮细胞中所见更为明显。这些改变尽管不同于正常上皮细胞中的特征，但如果细胞核大小差异不足3倍，则不能归为非典型。导管内病变中大汗腺细胞的非典型，只有其细胞的细胞核大小变化至少为3倍才能诊断，如非典型大汗腺腺病。理论上，导管内大汗腺增生的评估及分级是根据细胞学非典型、结构改变、病变范围而定的。存在显著非典型的情况下，很容易诊断高级别大汗腺型导管原位癌，但低级别大汗腺型导管原位癌的诊断有难度，且实际工作中主要是根据结构非典型、病变范围、证实为单克隆性而诊断，而不是根据细胞核非典型而诊断。HER2阳性、有坏死，也是有帮助的特征。伴大汗腺分化的浸润性癌可见不同程度的非典型，且细胞核改变的程度用于多形性评估的评分并由此得出分级。
未完待续
参考文献
Katayama A, Toss MS, Parkin M, Ellis IO, Quinn C, Rakha EA. Atypia in breast pathology: what pathologists need to know. Pathology. 2021;S0031-3025(21)00517-1.
doi:10.1016/j.pathol.2021.09.008
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