[导读] 编译整理：强子
病理诊断中的相关要点和诊断陷阱，是此消彼长的一对：对诊断标准理解的越深入、掌握的越精准，则误入诊断陷阱的几率越低。近日，德国病理专家Konukiewitz等在《Virchows Arch》杂志发表文章，从病理诊断要点和诊断陷阱两个方面对胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，PanNENs）进行了详尽介绍：主要列举了胰腺神经内分泌肿瘤的形态学-分子遗传学特点，并提供了日常工作中的实用诊断方案，并强调了主要诊断陷阱和重要的类似病变。为帮助大家更好的了解相关知识并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。
简介
胰腺神经内分泌肿瘤其实包括了两组均表达神经内分泌标记（如Syn、CgA）、但形态学和分子特点却有所不同的肿瘤类型：第一组生长较缓慢，生物学行为进展缓慢；第二组在这两方面则一般较快。这两种神经内分泌肿瘤几乎可发生于身体的任何部位，但二者均尤其多见于消化道-胰腺系统和肺部，具体好发部位方面有一定差异。
由于历史的原因，世界卫生组织著作中不同器官神经内分泌肿瘤的分类方案并未采取统一的命名方案。不过，目前世界卫生组织著作对这一问题的原则是：区分高分化和低分化神经内分泌肿瘤，对混合性肿瘤做出界定。胰腺神经内分泌肿瘤由于相对常见，且涉及多方面功能问题，因此算是走在了神经内分泌肿瘤分类方案的前列。目前，关于胰腺神经内分泌肿瘤的问题见于两本世界卫生组织著作，分别是内分泌器官肿瘤分类和消化系统肿瘤分类中。
诊断要点
如前所述，关于胰腺神经内分泌肿瘤的问题见于两本世界卫生组织著作，分别是内分泌器官肿瘤分类和消化系统肿瘤分类中。不过，这两本著作中均将胰腺神经内分泌肿瘤分为高分化神经内分泌肿瘤（胰腺神经内分泌肿瘤，pancreatic neuroendocrine tumors，PanNETs）和低分化神经内分泌肿瘤（胰腺神经内分泌癌，pancreatic neuroendocrine carcinomas，PanNECs），且假定所有的胰腺神经内分泌肿瘤都具有恶性潜能，只是转移的能力有所不同。
PanNET
PanNET的组织学表现特点是器官样生长，细胞有序排列，伴数量不一的纤维性间质，坏死仅为罕见。尽管器官样生长也并不均一，可有显著变化，但组织学上可能总会有实性结构或梁状结构，而这两者又可根据其对间质的挤压、血管情况而分为实性巢状、实性-副节瘤样、实性微腺性、梁状-网状、梁状-脑回状、梁状-囊性等。有趣的是，这些生长方式中，有些和肿瘤细胞的功能有关，因为这些生长方式有些和某些激素的分泌有较强相关性，详见后述。
图1呈实性生长（左）和梁状生长（右）的神经内分泌肿瘤。
呈器官样生长的PanNETs中，细胞多为胞质嗜酸性，细胞核主要为圆形均一、深染表现，染色质呈胡椒盐样，核仁不明显，核分裂非常低。嗜酸性、富于脂质（透明细胞型）、肝细胞样、伴多形性核的情况均属罕见。
PanNETs较小的时候（<1cm）一般与周围实质分界清楚。肿物较大时，可广泛浸润入周围腺泡组织，并可能侵犯血管和神经、侵犯陷入的胰岛或单个导管。罕见情况下，PanNETs可呈实性或小梁状细胞簇混合、并在硬化性间质中伴有小的非肿瘤性导管的独特表现。
免疫组化方面，PanNETs表达CK、Syn、CgA，加之Ki-67的评估，这些都是确诊PanNETs的关键。对于G3的PanNET来说，强烈建议进行免疫组化p53和RB1染色来鉴别PanNECs。此外，建议进行肽类激素、生长抑素受体2A或部位特异性转录因子ISLET-1的免疫组化染色以使得诊断更加全面。
具体到免疫组化指标来说，CK阳性证实神经内分泌肿瘤为上皮性质，由此可排除如副节瘤之类的神经外胚层肿瘤。Syn和CgA弥漫、致密胞质着色，胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）细胞核着色，表明该肿瘤具有神经内分泌分化，这是神经内分泌肿瘤的共同之处。Ki-67细胞核着色的评估，是准确判定肿瘤细胞增殖活性的最佳方案，且已广泛取代了核分裂计数的方案。精确评估Ki-67阳性肿瘤细胞所占比例，已成为胰腺神经内分泌肿瘤治疗和预后分层中不可或缺的一部分。
根据Ki-67增殖指数，PanNETs分为三级，分别是G1、G2、G3。G3的PanNETs属于神经内分泌肿瘤中的一个新分类，其核分裂或者Ki-67增殖指数并未定义上限；不过，一般分别并不超过20个/10HPF、50%。大部分G3的PanNETs似乎都源自低级别的NET，因为这组病例多表现为有G1或G2的PanNET病史患者的转移病灶。
表1. 胰腺神经内分泌肿瘤分级方案
备注
*：在热点区至少计数500个细胞；
**：在2mm2区域至少计数500个细胞。
未完待续
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参考文献
Konukiewitz B, Jesinghaus M, Kasajima A, Klöppel G. Neuroendocrine neoplasms of the pancreas: diagnosis and pitfalls. Virchows Arch. 2021;10.1007/s00428-021-03211-5.
doi:10.1007/s00428-021-03211-5
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