最新文献学习-泌尿生殖病理学会对某些问题的重要更新（一）

最新文献学习-泌尿生殖病理学会对某些问题的重要更新（二）

最新文献学习-泌尿生殖病理学会对某些问题的重要更新（三）

最新文献学习-泌尿生殖病理学会对某些问题的重要更新（四）

非浸润性乳头状尿路上皮肿瘤的分级

2. 伴局灶高级别成分的低级别乳头状癌

1973年的世界卫生组织分类方案将尿路上皮癌分为三个级别-低级别（G1）、中级别（G2）、高级别（G3）。尽管这一方案应用广泛，但也存在某些问题，主要是中级别方面。此外，还有某些病理医师会根据诸多特征的差异（如细胞的紊乱、细胞核大小的变化、细胞核多形性、核分裂计数）将中级别肿瘤进一步分类，导致临床医师更为困惑：有些病理医师将三级分类进一步分为了五级，分别是G1、G1/G2、G2、G2/G3、G3。还有一种趋势就是会将很多乳头状癌分为G2。有鉴于此，2004年的世界卫生组织著作根据国际泌尿病理学会共识会议的结论，采取了2级分类方案（如果包括PUNLMP，则是3级分类方案）；2016年世界卫生组织著作中对于非浸润性乳头状癌也采用了这一方案。

2016年版世界卫生组织著作中对于非浸润性癌分为两级的方案，在级别呈混合情况下的乳头状肿瘤分级时也遇到了挑战，因为高达32%的肿瘤级别具有异质性。已有针对小部分肿瘤细胞是高级别病例的相关研究。不过，相关研究中对高级别细胞所占比例采用的阈值不一，因此所得出的预后也有不同。按照5%的阈值，则这种情况下混合型肿瘤的分期进展几率、死亡几率与均为低级别的肿瘤是相似的，且显著好于均为高级别的肿瘤。有一项采用小于10%为标准、纳入642例的研究中，也发现其临床预后和低级别肿瘤相似，且显著优于高级别肿瘤：5年无进展生存率、5年疾病特异性生存率均如此。还有一项评估无肌层浸润膀胱癌膀胱内灌注卡介苗时病变级别对疗效影响的研究中，发现高级别细胞＜50%时，其效果显著优于纯粹的高级别肿瘤，但其他指标如分期等均无显著影响。总之，少量研究表明，高级别细胞数量有限（即小于10%）的情况下，低级别肿瘤的临床预后不会有明显改变。

图1. 皮乳头状癌，Ta期，病变主要为低级别，但小灶为高级别（插图所示）。

低风险和中-高风险尿路上皮癌的区分是有重要临床意义的。从治疗的角度来说，归为低风险（仅一处Ta期肿瘤，低级别，病变<3cm，无并存的原位癌）的肿瘤与中风险（不能明确归为低风险或高风险的）、高风险（高级别/G3、T1期、病灶＞3cm、多次复发的Ta期肿瘤、原位癌）者是显著不同的。这一风险分类方案为辅助膀胱内灌注及随访提供了依据，因为常用的膀胱内灌注卡介苗方案有显著副作用。因此，根据目前的数据来说，高级别成分小于10%的混合性肿瘤可诊断为：非浸润性低级别乳头状尿路上皮癌，局灶（<10%）伴非浸润性、级别较高的成分；然后做备注，具体如：其他均为较低级别的癌、伴少量高级别肿瘤的预后信息，目前所知甚少，相关研究提示其生物学行为一般更类似低级别肿瘤。

进一步研究有望证实低级别乳头状尿路上皮癌中少量（<10%）高级别成分的情况下，预后好于高级别肿瘤，这就大大减少了这类患者辅助治疗的可能。要达到这一目的，需要有大规模研究、并要有针对影响预后因素的对照，如肿瘤数量、肿瘤大小、单一病灶还是多发病灶、同时存在的肿瘤的级别及分期、是否同时有尿路上皮原位癌、此前治疗史、病理医师在级别判定方面的差异、随访时长等。确定级别相关的明确、详尽组织学标准，可能也有帮助，比如对乳头状癌（低级别、混合性、高级别）制定相关图谱（或类似汇编）。此外，未来应用免疫组化和/或分子标记来替代分级的时候，一定要考虑其实用性和费用问题。未来肿瘤结构的三维特征、人工智能的应用、且以临床预后作为金标准，可能要比分级对预后的分层更为精准。

3. 乳头状成分和浸润性成分均为低级别的低级别尿路上皮乳头状癌

低级别尿路上皮乳头状癌中另一个重要问题就是低级别成分侵犯黏膜固有层（T1期）的情况。低级别T1期乳头状癌中，侵及黏膜固有层的成分对于预后的影响尚无充分研究。Pan等人在一项纳入891例Ta期肿瘤、475例T1期肿瘤的回顾性研究中，报道了76例无肌层侵犯膀胱尿路上皮乳头状癌的预后：T1期低级别肿瘤和高级别肿瘤的5年无复发率分别为56%、55%（P>0.05）；T1期低级别肿瘤和高级别肿瘤的5年无进展率分别为94%、68%（P<0.05）；T1期低级别肿瘤和高级别肿瘤的5年癌症特异性生存率分别为97%、76%。一项小规模研究中，Toll和Epstein报道了41例低级别T1期乳头状癌的预后：3例出现了级别升高，3例分期和分期均升高。总之，如果乳头状癌中黏膜固有层的浸润仅为局灶性，且局限于乳头颈部，则不管分级如何，其预后都很好。

图2. 路上皮乳头状癌，其中低级别尿路上皮癌局灶侵犯了上皮下的黏膜固有层。

鉴于低级别肿瘤侵及黏膜固有层的情况罕见，因此其预后还不是十分确定；很多病理医师会简单的将其报告为高级别，这是根据推测的临床预后而来、而不是根据组织学做出的判断。临床决策很大程度上依赖于风险分层。欧洲泌尿学会指南中，对于无肌层浸润的膀胱癌（即Ta、T1、原位癌）有一部分低级别T1期的癌归为高危组肿瘤。仅侵及黏膜固有层的低级别乳头状癌生物学行为方面的研究并不充分，而某些研究称这类肿瘤占所有低级别乳头状癌的比例高达13%；这一比例显著高于本更新中大部分作者经验所认为的比例。

由于肿瘤分级是根据组织学特征做出的，所以如果组织学的确是低级别癌的时候，我们是否不该将这类肿瘤称之为浸润性低级别癌？T1期、但形态学为低级别的尿路上皮癌组织学评估中也会出现这样的问题，如巢状、微囊型。尽管有浸润性，或至少在临床预后方面和相同分期的经典型高级别尿路上皮癌相似，但这样的情况不能诊断为高级别癌。为了避免误导临床医师，国际泌尿生殖病理协会建议在这样的病例相关病理报告中做备注，具体如：浸润性尿路上皮癌，但形态学为并不常见的低级别，其预后和形态学为高级别、相同分期的浸润性尿路上皮癌相似；目前还没有证据表明应该根据浸润性成分的组织学级别而改变治疗方案。由于对这一特征的认识逐渐深入，目前需要大规模研究来证实多因素分析中（包括其他危险因素，如分级、肿瘤大小、是否为多灶性、有无并发尿路上皮原位癌）低级别尿路上皮乳头状癌侵及黏膜固有层是否对于复发和/或进展有显著影响。

未完待续

泌尿生殖病理学会-2

泌尿生殖病理学会关于扁平和乳头状尿路上皮肿瘤的分类和分级的最新报告，以及对混合和早期肿瘤模式病变的新报告建议和方法

参考文献

1. Amin MB, Comperat E, Epstein JI, et al. The Genitourinary Pathology Society Update on Classification and Grading of Flat and Papillary Urothelial Neoplasia With New Reporting Recommendations and Approach to Lesions With Mixed and Early Patterns of Neoplasia. Adv Anat Pathol. 2021;28(4):179-195. 

doi:10.1097/PAP.0000000000000308

2. Compérat E, Amin MB, Epstein JI, et al. The Genitourinary Pathology Society Update on Classification of Variant Histologies, T1 Substaging, Molecular Taxonomy, and Immunotherapy and PD-L1 Testing Implications of Urothelial Cancers. Adv Anat Pathol. 2021;28(4):196-208. 

doi:10.1097/PAP.0000000000000309