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肾脏球旁细胞瘤临床病理学特征

wangxueli1982 华夏病理 56 评论
[导读] 作者:王学利

1、概述

肾球旁细胞瘤(juxtaglomerular cell tumor,JGCT)是一类分泌肾素而引起高醛固酮升高的肿瘤,临床表现为高血压及低血钾的罕见肾脏肿瘤。JGCT也称肾素瘤、原发性肾素增多症、肾素分泌瘤等。1967年Robertson等人首次描述,1968年Kihara也报道了该肿瘤,故因此被称Robertson-Kihara综合征,最初Robertson等描述为一种肾小球旁器的特殊血管外皮瘤,Kihara等在观察其肾素性高血压患者的临床特点后将其命名为JGCT。JGCT起源于肾脏球旁器中肾小球输入小动脉的特化平滑肌细胞,通过分泌过量的肾素激活RASS系统引起严重继发性高血压和低血钾为临床特征。

2、临床特征  

JGCT常以高血压或肾脏占位为首发症状,多位于肾脏皮质。目前报道的病例年龄范围较广(6-69岁) ,但高峰年龄为20-30岁,以女性多见,男女比约1:2。JGCT诊断主要依据临床表现、实验室及影像学检查。患者有不同程度的血压升高,且常规降压药难以控制,可伴随头痛、头晕、视力模糊等,甚至出现靶器官功能损害,如眼底出血、左心室肥大、视力下降及肾功能改变;但也有个别为无功能性,血压不高;是儿童继发性高血压的主要原因之一,也是多数患者就诊的原因之一;常有低钾、继发性醛固酮增多和肾素升高,低钾血症一般表现为下肢乏力,严重者可出现呼吸困难甚至窒息,其他症状主要有烦渴、疲劳、多尿或夜尿症;有病例报道妊娠期间肾素瘤可导致流产或死胎。术后多能治愈,血压、血钾和肾素等可降至正常,患者术后症状都能消失。 

正常肾小球球旁细胞可合成和储存肾素并通过胞吐作用使其进入血液循环,经过肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节机体的血压、血容量和电解质平衡。而JGCT则分泌大量肾素,导致显著的继发性高醛固酮血症,醛固酮保钠排钾引起肾性失钾,从而导致低血钾,造成“三高一低”的临床症状,即高血压、高血浆肾素活性、高醛固酮、低血钾。Dong等人根据患者血压和血钾的水平,将其划分为三类:同时具备高血压和低钾血症者称为典型JGCT,最常见;只具有二者其一的称为非典型JGCT;二者均不具备但病理证实为肾素瘤者称为无功能或静止型JGCT,最少见。但也有研究发现患者服用血管紧张素受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂控制血压,可能会掩盖所引起的低钾血症,从而导致误诊或漏诊的情况。 

3、影像学检查 

影像学表现缺乏特异性。B超作为筛查方法,可见肾实质区略强回声或低回声,费正东等总结该肿瘤特点多表现为肾实质内回声均匀的低回声球形肿块,边界清晰,有包膜,周边可见弱回声声晕,彩色多普勒示肿块周围有不完整的细条状彩色血流环绕及内部细条分支状动脉血供。CT平扫表现为肾皮质单个类圆形及点状低密度影,密度为稍低密度或等密度,增强扫描可轻度强化,肿块内部欠均匀,一般与正常的肾组织边界清晰。据文献报道肿瘤可合并出血。肿瘤多位于肾皮质内且体积较小,CT平扫可能漏诊,动态增强CT是最有价值的定位诊断方法。MRI检查特征为T1W1为等信号软组织肿块,在T2W2为高信号软组织肿块,增强CT与MR是诊断JGCT的主要手段,有研究认为前者诊断敏感性高于后者,MRA示肾血管围绕病灶走行,提示肿瘤血供来源并非肾动脉,可考虑肿瘤为良性。影像学上与肾细胞癌及其他囊实性肿瘤难以鉴别,术前易误诊,其鉴别诊断需要根据典型临床表现及病理检查和免疫组织化学检查。 

4、病理形态学特征

JGCT多发生于单侧肾,常为肾皮质内孤立类圆形小结节,边界清楚,常有纤维包膜,瘤体常较小,切面灰白灰黄或灰褐色,可伴有出血及囊性变。病理镜下形态变化多样:肿瘤组织与正常组织分界较清,主要为实性、巢团状、片状或梁索状紧密排列的肿瘤细胞构成,或围血管分布,可见血管外皮瘤样构象或血窦样结构,灶区见成簇的玻变厚壁血管。肿瘤细胞形成大的乳头结构,乳头表面被覆扁平或立方的上皮,其内可见数量不等的内陷的管状排列的细胞,这种肿瘤排列构象少见;肿瘤细胞呈多角形、圆形或椭圆形,偶见梭形,大小较为一致,胞质淡染或嗜伊红性,细胞边界清楚,胞核圆形、椭圆形或梭形,大小一致,无明显异型性,染色质细腻,核仁不明显,部分细胞可见核周空晕。但少数病例胞核异型性明显,并可见病理核分裂象,可见肿瘤细胞凝固性坏死,此类对预后的影响尚不确定,应定期随访;部分肿瘤细胞中可见排列呈管状的立方上皮细胞为肿瘤性的或是周围肾小管陷入肿瘤中;间质富含小的薄壁血管,呈漩涡状排列或血管外皮瘤样结构,局灶可见玻璃样变的厚壁血管簇状分布,可有黏液变性及玻璃样变;间质内肥大细胞多少不等,少数病例还有淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等。罕见病例的肿瘤内可见成熟脂肪组织和骨化生。有文献报道肿瘤内可见纤维包膜浸润或血管浸润,但肿瘤细胞形态均同典型的良性JGCT,且预后良好,提示包膜浸润或侵入血管并非诊断恶性JGCT的指标。 

肿瘤细胞Renin(肾素)、Vimentin、CD34等均弥漫阳性,CD117、SMA、Calponin等部分细胞阳性,CD10、WT1、Desmin、CK8、CD31、S-100、HMB-45、CgA、Syn等均阴性,此外Kuroda等发现肿瘤细胞同时表达PDGFRA和β-catenin(定位于胞浆),Ki-67增殖指数低表达,特殊染色PAS阳性,电镜超微结构可以见到发现胞质中的高电子密度菱形分泌颗粒,即特征性的不成熟前肾素颗粒,具有诊断价值,此外丰富的粗糙内质网和高尔基体,微胞饮的囊泡和部分膜性的斑块暗示平滑肌分化可能。

5、鉴别诊断 

JGCT主要诊断依据有“三高一低”的临床表现,降压药对高血压治疗有效,影像学提示肾脏占位,结合典型的病理学特征即可明确诊断。临床中JGCT需与可导致血浆肾素活性升高的一些血管疾病及在病理形态学相似的肾脏肿瘤鉴别。

⑴肾细胞癌:当JGCT出现灶性透亮细胞及乳头状或管状结构,特别当肿瘤细胞侵入周边肾组织,有可能误诊为肾透明细胞癌或乳头状肾细胞癌,且肾细胞癌临床上可表现出高肾素性高血压,也曾有误诊的报道。JGCT免疫组化检Vimentin、CD34、Actin、Renin均阳性,而CD10、CK8均阴性。

⑵Wilms瘤:60% Wilms瘤可以分泌肾素引起高血压,多见于儿童,具有多胚层分化,复杂多样的组织学特点,由未分化的胚芽组织、间胚叶性间质和上皮样成分构成,常见胚胎性肾小球结构,瘤细胞异型性明显,核分裂多见;肿瘤细胞高表达 WT1,而不表达CD34和Renin。

⑶上皮样血管平滑肌脂肪瘤:典型肾血管平滑肌脂肪瘤鉴别容易,当肿瘤细胞以上皮样细胞为主时,鉴别较为困难,JGCT可见透明变性的厚壁血管,片状排列的多角形的嗜酸细胞,但上皮样血管平滑肌脂肪瘤有脂肪成分及梭形平滑肌束,多样性明显。免疫组化检查HMB-45阳性是肾血管平滑肌瘤的特征性标记物。⑷血管外皮瘤/孤立性纤维瘤:部分JGCT镜下特点似血管外皮瘤,且两者肿瘤细胞均弥漫表达CD34,最初曾被归类为血管外皮瘤,前者肿瘤细胞多无厚壁血管,细胞多呈短梭形,无PAS阳性颗粒,免疫组化检查SMA阴性,且临床也无高血压及低血钾症状。

⑸血管球瘤:两者均来源于血管球衍化的平滑肌细胞,形态上有相似地方,球细胞巢周围见毛细血管并围绕小血管形成袖套结构,类似与血管外皮瘤样结构,常有黏液样基质,SMA强阳性,细胞周围可见Ⅳ型胶原,CD34阴性或仅灶阳性,且不表达Renin,临床上无高血压,有助于鉴别诊断。

⑹后肾腺瘤:此肿瘤亦常见长的分枝状和鹿角状小管结构,可见透明变性瘢痕。免疫组化WT1、CK、Vimentin、CD57阳性,EMA、CK7 阴性可资鉴别。

⑺双向型滑膜肉瘤:由上皮和梭形细胞构成,局灶可见血管外皮瘤样结构。免疫组化Bcl-2、 CD99、CK19和E-cadherin阳性,而 CD34阴性。基因检测SYT阳性有助于鉴别。

⑻肾动脉狭窄:肾动脉狭窄时肾素释放量增加,但活性不增高或略增高,血醛固酮升高和血钾降低不明显,腹部多可闻及血管杂音,肾血管造影可明确诊断。

⑼原发性醛固酮增多症:临床表现为高血压、高醛固酮血症和低血钾,但肾素活性低于正常,B超或CT可发现肾上腺区占位性病变。

6、遗传学改变 

JGCT来源一直存在争议,目前大多数学者认为其由肾小球入球小动脉血管平滑肌细胞分化而来,或称为肾小球旁复合体的球旁细胞,位于肾小球小动脉距肾小体血管极2.0-5.0μm处。研究发现后肾的间叶细胞产生成血管细胞、平滑肌细胞和肾素前体细胞。肾素前体细胞有能力产生肾球旁细胞和小动脉平滑肌细胞。在衰老或糖尿病等疾病过程中,肾小球旁细胞可能转换为平滑肌细胞。而当身体需要更多的肾素维持内环境稳定时,平滑肌细胞可能转换为肾素前体细胞。肾小动脉平滑肌细胞与肾素细胞相似。所以JGCT则显示了有限的平滑肌分化表达,因它可分泌肾素,故有人称其为肌分泌细胞,以合成、分泌肾素为主要特征,通过RAAS系统作用,引起“三高一低”症状。

JGCT分子遗传学研究较少。Shao等报道1例8岁女性患者,FISH法发现X、6、9、11、15、21号染色体为单体。2008年Capovilla等利用比较基因组杂交分析2例也有9、11号染色体丢失。Kuroda等应用原位免疫荧光杂交方法检测6 例有4例检出9号染色体单体;通过核型分析和原位免疫荧光杂交方法示1例 3、4、10、13、17、18染色体获得。以上结果提示位于4、10号染色体上的癌基因和9、11号染色体上的抑癌基因对JGCT发生发展可能起重要作用,提示其有不确定的恶性潜能及生物学行为的复杂多样性。

7、临床治疗及预后

手术治疗是目前最有效的治疗方法,手术切除可治愈,包括肾切除、肾部分切除和肿瘤切除,一般无复发及转移。近年来腹腔镜技术在泌尿外科中应用广泛,因此腹腔镜下肾部分切除术也成为JGCT治疗的首选方式。术式选择根据肿瘤大小及部位,较表浅肿瘤,通过分离术选择肿瘤切除;较深在处于肾脏中心的肿瘤,可能需要进行肾脏全切,不论肾全切还是部分切除,效果均良好。术后多数患者血压、血钾、血浆肾素、血管紧张素均恢复正常,术后一般不需降压药物控制血压,但术后早期仍需密切监测血压,判断有无合并原发性高血压的可能。有文献报道约10%患者术后仍有持续性高血压,但血压较术前明显下降,第二代肾素抑制剂阿利吉仑及AngⅡ受体阻断剂对该肿瘤患者有较好的疗效。 

绝大多数JGCT呈良性生物学行为,预后良好,仅有个别手术切除术后局部复发或肺转移的病例报道。有时因肿瘤未及时发现,长期高血压引起重要器官的严重损害,甚至危及生命。目前建议如发现肿瘤体积较大(大于8cm)、患者年龄均较大(50岁以上)或较小(10岁以下)、核分裂计数高、血管或包膜浸润、肾盂及肾周围脂肪侵犯、坏死、核分裂活跃等改变应定期随访,部分患者术后血压仍偏高,需术后监测血压、血钾及定期随访。对于复发性高血压或低血钾的患者应警惕有复发或转移的可能。建议当青年患者检查发现肾占位,合并有高血压伴或不伴低血钾时,需要考虑到JGCT的可能,行相关激素检查帮助鉴别诊断。

8、小结

综上所述,JGCT是一种临床罕见良性肾球旁细胞肿瘤,常发生于年轻女性,多以高血压就诊,是儿童继发性高血压的主要原因之一。临床上易误或漏诊,结合临床表现、影像学资料、组织学检查可明确诊断。临床上主要表现为高血压和低钾血症,常伴有血浆肾素水平增高,可引起继发性醛固酮增高的一系列症状,大多数为可治愈性,术后血压、血钾、血浆肾素均恢复正常,极少数患者手术后血压仍然偏高,可能与术前严重的高血压造成不可逆的血管损伤有关。因此早发现及早手术是治疗该肿瘤的关键,CT是现阶段最有效的诊断JGCT的影像学手段, 腹腔镜肾部分切除术是JGCT的首先治疗方式。此肿瘤也具有一定的恶性潜能,提示恶性潜能的指标包括肿瘤体积大、组织学的血管或包膜浸润、核异型及核分裂数及年长或年幼患者,术后长期随访具有重要意义,对于术后再次出现高血压和低血钾的患者应高度警惕复发或转移可能。

肾脏球旁细胞瘤临床病理学特征图1 CT查检肾占位;图2大体肿瘤实性,灰白色;图3低倍镜下肿瘤组织界较清,主要为实性片状;图4高倍镜下肿瘤细胞呈圆形或椭圆形,大小较一致,胞质嗜伊红性,胞核圆形或椭圆形,无明显异型性,核仁不明显;图5肿瘤细胞Renin弥漫阳性;图6 电镜见到胞质中特征性的不成熟前肾素颗粒。图片来自于参考文献6,8,9,11,如有侵权,请联系删除。


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