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读文献,学经验-TFE3融合相关肾细胞癌的诊断策略

强子 华夏病理 596 评论
[导读] 编译整理:强子

随着病理学科的发展,某些疾病的诊断已进入分子时代,如TFE3基因融合相关的肾细胞癌。目前临床实践中,大部分情况仍需病理医师镜下评估、发现相关特点后才进行分子检测,因此镜下组织学评估仍是病理诊断的重要步骤。近日,美国印第安纳大学病理专家Akgul及程亮教授在美国病理学家协会(College of American Pathologists,CAP)官方期刊《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》发表文章,介绍了他们诊断TFE3基因融合相关肾细胞癌的简化方案。该方案实用性较强,为帮助大家更好的了解和应用,我们将其编译介绍给大家。

简介

TFE3基因定位于Xp11.2,其重排与大部分MiT家族易位性肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)、约40%的儿童RCC、5%的成人RCC有关。虽然TFE3相关RCC可发生于任何年龄,但年轻人尤其多见,成年人显著多于儿童。

病理学上,TFE3相关RCC可具有多种特征,如切面呈肉质样的实性肿物,或多囊性表现;肿瘤细胞较大,胞质丰富、透明或嗜酸性,至少局灶有真正的乳头状结构形成,偶见砂粒体和/或胞质内玻璃样变的小球结构,这些可谓是该肿瘤的经典组织学表现。不过,镜下形态显著多变,部分原因可能是由于TFE3基因可与多种其他配体基因融合所致。

读文献,学经验-TFE3融合相关肾细胞癌的诊断策略

图1. TFE3基因融合相关RCC,大体可表现为切面肉质样、质软肿物,伴坏死。

读文献,学经验-TFE3融合相关肾细胞癌的诊断策略图2. TFE3相关RCC中最常见镜下特征为被覆上皮样细胞的真正乳头状结构,细胞胞质丰富,透明或嗜酸性表现;但也可出现不常见镜下表现,如境界清楚的肿瘤性病变中、瘤细胞显著嗜酸性等;图中插图为免疫组化TFE3,如细胞核为弥漫、强阳性,有助于确诊为TFE3相关RCC。

本文中所述诊断策略,主要是基于相关文献复习、以及作者所在单位85例经FISH检测证实的TFE3相关RCC而提出。

作者所在单位相关检测情况

本文作者所在单位TFE3免疫组化所用抗体为即用型,克隆号为mrq-37,需在低pH值下进行抗原修复。具体结果的评分为半定量:根据着色强度分别判定为弱阳性(1+)、中等阳性(2+)、强阳性(3+);同时根据TFE3过表达瘤细胞的比例判定为阴性(0%)、局灶阳性(<25%)、部分阳性(≥25%-74%)、弥漫阳性(>75%)。FISH检测TFE3重排所用探针为断裂探针,且该检测作为TFE3相关RCC的金标准;但存在染色体内易位的时候会有极为罕见的假阴性结果。染色体内易位的情况可见于RBM10、NONO,但并不局限于这些;这种情况下,其他分子检测有助于确定诊断。

读文献,学经验-TFE3融合相关肾细胞癌的诊断策略图3. 断裂探针FISH检测证实有TFE3的重排,对于TFE3相关RCC的诊断来说更为敏感及特异。

相关研究现状

作者所在单位诊断的TFE3相关RCC中,仅约半数(42/85,49.4%)存在经典形态学表现;该结果与最近发表的其他研究不太一致。最近有其他研究称,53.7%(65/121)的TFE3相关RCC患者为40岁以下,而本文作者所在单位这一数据为24.7%(21/85);还有其他研究称,不管TFE3融合的基因是哪种,大部分TFE3相关RCC镜下均为经典表现。总之,患者年龄较轻、有经典形态学表现,应视为TFE3相关RCC的重要提示特征。

最初报道称,免疫组化中TFE3在细胞核过表达,是检测TFE3重排的敏感和特异性指标,其敏感性为97.5%、特异性为99.6%。此外,CK(如AE1/AE3、CK7)阴性或表达降低、组织蛋白酶K阳性(部分TFE3相关RCC中)可辅助诊断。但最近有研究对TFE3免疫组化的总体可靠性提出了质疑。比如,TFE3免疫组化的敏感性较最初报道要低,有些无TFE3基因重排的病例中也会有弱阳性或局灶阳性;其次,技术方面的困难可能也会对相关结果的特异性有不利影响,比如阳性对照的抗体浓度、固定情况的不一等;第三,某些其他类型RCC中也有TFE3的细胞核过表达。

诊断策略详述

根据上述实际情况,本文原作者提出了一项基于临床及组织形态学、并结合免疫组化及FISH检测的TFE3相关RCC诊断方案,详见图4。

读文献,学经验-TFE3融合相关肾细胞癌的诊断策略图4. 本文提出的诊断策略。

具体说来,该方案主要是根据患者年龄及肿瘤形态学特征基础上,加做辅助检测。年轻患者的肾细胞癌、尤其肿瘤有经典形态学表现的情况下,应首先考虑TFE3相关RCC、除非有证据证实为其他肿瘤类型,因此这种情况下可首选TFE3的FISH检测;其他进一步检测如二代测序等,可用于年轻患者、但TFE3的FISH检测为阴性情况下。

对于年龄偏大的患者来说,TFE3相关RCC实际是个排除性诊断,此时的形态学特点也影响着辅助检查结果的解读。在本文原作者所在单位,“经典”的TFE3相关RCC形态、加免疫组化TFE3弥漫、强阳性,这种情况与FISH检测中TFE3易位阳性的相关性极好,此时已足以做出TFE3相关RCC的诊断;如免疫组化TFE3的阳性程度及范围为局灶、弱阳性,则需加做FISH检测才能做出诊断。

形态学表现不典型、或伴有其他类型RCC的TFE3相关RCC病例并不少见,因此免疫组化应作为一个筛选方案、并同时加做其他免疫组化指标。TFE3弱阳性或阴性,不考虑进行FISH检测;而TFE3为中等程度或强阳性表达时候,即使局灶如此也应进行FISH检测。

小结

其实,对于TFE3相关RCC的诊断还缺乏较为扎实的具体方案,相关辅助检查的应用方面也有诸多意见。本文原作者提出的方案,基于临床及形态学特点、并结合免疫组化和FISH结果,相对简单、且易于实施,有助于病理医师做出及时、准确的判定。

点击下载原文文献


参考文献

Akgul M, Cheng L, Idrees M. A Simplified Diagnostic Approach on TFE3 Gene Fusion-Associated Renal Cell Carcinoma. Arch Pathol Lab Med. 2020;10.5858/arpa.2020-0360-ED. 

doi:10.5858/arpa.2020-0360-ED


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