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CAP文献学习-免疫检查点抑制剂所致上消化道黏膜炎症

强子 华夏病理 47 评论
[导读] 编译整理:强子

病理诊断是为临床服务的,同时病理诊断又必须密切结合临床。近些年,随着免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,CPI)用于恶性肿瘤治疗的增多,相应的免疫相关副作用(immune-related adverse event,irAE)也日渐多见。这类副作用最多见于胃肠道、内分泌器官、皮肤、肺、肝脏等。了解相关副作用的组织病理表现,并与类似病变鉴别,对于临床治疗方案的制定及相关药物调整极为关键。

近日,耶鲁大学医学院病理专家Irshaid等人提前在线发表于美国病理学家协会(College of American Pathologists,CAP)官方期刊《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》的文章中,对CPI所致胃、十二指肠黏膜改变的形态学、免疫表型进行了分析,并与幽门螺旋杆菌所致胃炎、乳糜泻、同时进行的下消化道活检的结果进行了比较。为帮助大家更好的了解这一问题并指导临床实践,我们将该文要点编译介绍如下。

该研究的具体设计细节及患者临床表现、所用药物情况等,请参阅原文。具体形态学结果比较,详尽介绍如下。

一.胃部黏膜形态学结果

1.幽门螺旋杆菌所致胃炎与正常对照组的比较

如预期所料,幽门螺旋杆菌所致胃炎患者胃部活检,相比正常对照组来说镜下可见黏膜固有层炎症评分增加、黏膜固有层浆细胞数量增加、淋巴细胞簇数量增加,有活动性炎症,有上皮内淋巴细胞。二者凋亡评分之间未见统计学差异。

2.CPI所致胃炎与正常对照组的比较

CPI治疗并行胃部活检的13个病例中,均有不同程度的慢性活动性胃炎,伴上皮内淋巴细胞增多、中性粒细胞和淋巴浆细胞在黏膜固有层内浸润。相比正常对照组来说,CPI组的黏膜固有层炎症、黏膜固有层内浆细胞、活动性炎症、上皮内淋巴细胞、凋亡情况均显著增加;淋巴细胞簇的评分与对照组间无统计学差异。

3.CPI所致胃炎与幽门螺旋杆菌所致胃炎的比较

两组患者的胃活检标本均有不同程度的慢性活动性胃炎。不过,CPI组的黏膜固有层炎症程度要轻,黏膜固有层内浆细胞数量更少,上皮内淋巴细胞数量更多,淋巴细胞簇数量更少。幽门螺旋杆菌感染所致胃炎中均可查见幽门螺旋杆菌,但CPI所致者无一查见幽门螺旋杆菌。

4.抗CTLA-4药物所致胃炎与抗PD-1/PD-L1药物所致胃炎的比较

抗PD-1/PD-L1治疗的患者相比抗CTLA-4治疗来说,胃部活检标本中出现淋巴细胞簇的可能性显著增加;但这两组标本的形态学或免疫组化结果之间无显著差异。

CAP文献学习-免疫检查点抑制剂所致上消化道黏膜炎症

图1. 幽门螺旋杆菌所致胃炎(A)及抗CTLA-4治疗(B)、抗PD-1/PD-L1治疗(C)患者的胃活检标本,均表现为慢性活动性胃炎。与幽门螺旋杆菌所致胃炎相比,CPI相关胃炎的特点为上皮内淋巴细胞数量显著增加、黏膜固有层内炎症程度降低、淋巴细胞簇数量减少。

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图2. 幽门螺旋杆菌相关胃炎(A)及CPI相关(抗PD-1)胃炎(D)中的淋巴细胞表型,黏膜固有层内CD4阳性细胞(图B、E)、CD8阳性细胞(图C、F)的数量并无差异。

二. 十二指肠黏膜形态学结果

1.乳糜泻与正常对照组的比较

正如所料,未经治疗的乳糜泻患者十二指肠活检相比正常对照来说,可见绒毛变钝、隐窝增生、黏膜固有层内炎症加重、上皮内淋巴细胞数量增加、凋亡增加。淋巴细胞簇、幽门腺化生、活动性炎症的评分方面无显著差异。

2.CPI所致十二指肠炎与正常对照组的比较

CPI组的7例十二指肠活检标本均有绒毛变钝、活动性炎症、黏膜固有层内炎症细胞(包括中性粒细胞)数量增多。与正常对照组相比,CPI组的标本中绒毛变钝、黏膜固有层炎症、活动性炎症、隐窝增生、凋亡小体的情况均更为显著;淋巴细胞簇、幽门腺化生方面未见显著差异。

3.CPI所致十二指肠炎与乳糜泻的比较

如上所述,CPI组患者十二指肠活检中均有绒毛变钝表现,粗看类似乳糜泻;但最重要的形态学差异为前者存在活动性炎症(即中性粒细胞浸润和/或糜烂)。黏膜固有层内炎症、上皮内淋巴细胞数量、有无淋巴细胞簇、隐窝增生、幽门腺化生、凋亡方面均无显著差异。

4.抗CTLA-4药物所致十二指肠炎与抗PD-1/PD-L1药物所致十二指肠炎的比较

由于仅有1例应用抗PD-1/PD-L1治疗的患者进行了十二指肠活检,因此无法对这一问题进行形态学及免疫组化检测比较分析。

CAP文献学习-免疫检查点抑制剂所致上消化道黏膜炎症

图3. 乳糜泻(A)及抗CTLA-4治疗(B)、抗PD-1/PD-L1治疗(C)患者十二指肠活检,均可见绒毛显著变钝表现;CPI组相比乳糜泻组来说,出现活动性炎症的可能性显著增加。

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图4. 乳糜泻(A、B)及抗PD-1药物治疗患者的十二指肠炎(C、D),后者相比前者来说,黏膜固有层内CD8阳性细胞数量显著增加。

三. CPI治疗患者上消化道活检与下消化道活检的比较

8例进行抗CTLA-4治疗的患者中,有5例同时进行了上消化道和下消化道的活检,其中4例患者的上消化道活检标本炎症评分要比结肠活检者高,1例评分一致。这一点在上皮内淋巴细胞计数、黏膜固有层内炎症细胞数量、活动性炎症评分方面尤其显著。

6例应用抗PD-1/PD-L1治疗的患者中,有3例同时进行了上消化道和下消化道的活检,相关结果与前述一致:1例上消化道炎症评分更高,1例结肠炎症评分更高,1例评分相同。

总体分析,同时进行了上、下消化道活检的8例CPI相关患者中,5例的上消化道炎症评分更高,仅1例结肠炎症评分高于上消化道。具体来说,这8个患者的上消化道上皮内淋巴细胞计数均高于下消化道。

四.上皮内淋巴细胞:形态学及免疫组化比较

值得注意的是,本研究同时通过免疫组化CD4、CD8、CD20、CD3等对相关炎症细胞进行了结果分析,具体详见原文。上皮内淋巴细胞计数方面,形态学和免疫组化两种方法比较,在胃部活检标本中具有较好的一致性,而十二指肠活检标本中免疫组化CD3阳性所得上皮内淋巴细胞计数的结果要显著高于HE切片中评估结果。这可能是上述三种情况的炎症中,十二指肠活检标本的上皮内淋巴细胞数量一般均显著增多,同时由于上皮内的细胞核相对拥挤、因此高倍镜下准确计数有一定难度。此外,免疫组化用CD3进行细胞计数,可能会将上皮-黏膜固有层交界处的细胞也计入在内,因此导致计数结果升高。

点击下载英文文献


参考文献

Irshaid L, Robert ME, Zhang X. Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Upper Gastrointestinal Tract Inflammation Shows Morphologic Similarities to, but Is Immunologically Distinct From, Helicobacter pylori Gastritis and Celiac Disease. Arch Pathol Lab Med. 2020;10.5858/arpa.2019-0700-OA.

doi:10.5858/arpa.2019-0700-OA

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